[发明专利]米屈肼和赖诺普利的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种活性成分含量稳定的药物组合物。具体的说，涉及米屈肼和赖诺普利的药物组合物的制剂，包括固体制剂中的普通片剂、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂及口服溶液剂的制备方法，属于药物制剂领域。 

背景技术

米屈肼(又称THP，MET-88和mildronate)为一种新型心脏保护药，是由拉托维亚有机合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前苏联上市销售，是卡尼汀的结构类似物，化学名为3-（2，2，2-三甲基联氨）丙酸盐二水合物。后相继在俄罗斯、土耳其、印度、罗马尼亚等20多个国家注册上市。米屈肼作用部位在线粒体，在细胞水平改善心肌能量代谢。鉴于此类药与其它抗心肌缺血药的明显区别，亦称之为细胞抗缺血药。JSC Grinderks上市产品包括注射剂（500mg/5ml）、胶囊（250mg、500mg）和糖浆剂（250ml、50mg/ml），中国已申请进口注射剂（500mg/5ml）和胶囊（500mg），商品名为Milderonate。 

赖诺普利是新一代血管紧张素转化酶抑制剂。它可抑制血管紧张素转换酶（ACE），后者可催化血管紧张素I转换为血管收缩肽，即血管紧张素II。血管紧张素II可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。抑制ACE可使血管紧张素II浓度降低从而使升压作用及醛固酮分泌下降。后者的降低导致血清钾的升高。 赖诺普利主要通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统降低血压，同时赖诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。国家药监局已批准多家赖诺普利片、胶囊生产。 

两种药物药效明显，均为心脑血管类疾病用药，且两者联合用药已有报道，米屈肼（M）1000mg+赖诺普利（L）20mg以及米屈肼（M）1000mg+赖诺普利（L）5mg在冠心病所致慢性心力衰竭按NYHA分级的Ⅰ～Ⅲ级Ⅳ期随机双盲研究中显示可以改善呼吸困难、心肌储备显著增加，患者颈动脉压力反射的心动过缓和低血压反应幅度增加。（参看Mildronate improves carotid baroreceptor reflex function in patients with chronic heart failure. Seminars in Cardiology,2005,Vol.11,No.2）。 

这两种药品的单方制剂均已上市，疗效显著，安全性较好，但至今还没有米屈肼赖诺普利的复方制剂上市，所以本发明旨在提供这样一个新的药物组合形式，并用现有比较成熟的制剂成型方式，制备出方便患者服用的药物制剂。具体的说是含有米屈肼和赖诺普利的药物组合物的复方制剂，包括固体制剂中的普通片剂、可溶片、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂及口服溶液剂的处方组成和制备方法。两者联合用药，可以增强疗效，减少服药种类和数量，方便患者，提高顺应性。 

发明内容

本发明旨在提供一种米屈肼和赖诺普利药物组合物的口服固体制剂和口服液体制剂的处方及制备方法。 

药物的组合形式：米屈肼和赖诺普利（其中米屈肼规格为50mg～1000mg，优选500mg和1000mg；赖诺普利的规格2.5mg～80mg，优选10mg和20mg）。 

所述的制剂形式包括片剂，胶囊剂、颗粒剂及口服溶液剂。 

所述的片剂和胶囊剂所用的辅料为药学上可以接受的辅料，包括：淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、微粉硅胶等其中一种或几种的组合。 

所述的可溶片、泡腾片、颗粒剂及口服溶液剂所用的辅料为药学上可以接受的辅料，包括：乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊甙、安赛蜜，羧甲纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、山梨酸、甘油、丙二醇、尼泊金酯类等其中一种或几种的组合。 

所述的制备方法包括：干粉直压或灌装（即将原辅料按处方量混合，直接进行压片和胶囊灌装）；干法造粒（即将原辅料混合均匀，使用干法造粒机进行造粒后进行压片、灌装或整粒）；湿法造粒（包括原辅料混合后加入粘合剂进行制粒、干燥、外混；也可以是将量小的原料溶解于粘合剂中，在进行上述过程或一步造粒成型）。 

具体实施方式

下面以实例来阐述本发明：