[发明专利]一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法。

背景技术

2009年2月，欧盟委员会批准了由美国礼来公司和日本三共公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel/Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。

普拉格雷（Prasugrel）是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，又名2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，分子式为C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量为373.44，其结构式如式（I）。普拉格雷是一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡咯雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好地效果，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡咯雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡咯雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速，这表明普拉格雷具有更大的市场潜力。

通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐，注射时疼痛较小。对抗血小板药物，如普拉格雷而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。普拉格雷的酸加成盐，特别是盐酸盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物是有用的。普拉格雷盐酸盐的结构式如式（II）。

中国公开号CN102212071的专利申请公开了一种普拉格雷的盐酸盐乙酸溶剂化物。中国公开号CN1452624的专利申请公开了一种普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐，并给出了普拉格雷盐酸盐的晶型A和晶型B的制备方法。专利US20100261908公开了普拉格雷盐酸盐的晶型C、晶型D和晶型E，其具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝聚抑制作用，毒性弱，保存和处理稳定性良好。中国公开号CN101484411的专利公开了一种普拉格雷盐酸盐乙腈溶剂化物，专利WO2011127300公开了一种普拉格雷盐酸盐硝基甲烷溶剂化物及其制备方法。

发明内容

本申请的发明人研究了普拉格雷的各种酸加成盐及其溶剂化物，发现普拉格雷盐酸盐存在晶体粒度较小，晶浆黏稠，过滤困难等问题，亟待本领域技术人员解决。

为克服上述普拉格雷盐酸盐存在的缺点，本发明提供的技术方案如下：

本发明公开了一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物其中，每摩尔普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物含有0.5～1.5摩尔乙醇，特别优选，每摩尔普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物含有1摩尔乙醇。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，在其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角度（2θ）分别为8.2±0.1，11.5±0.1，12.2±0.1，13.0±0.1，13.7±0.1，14.3±0.1，16.0±0.1，17.4±0.1，18.5±0.1，21.7±0.1，23.6±0.1，24.3±0.1，25.0±0.1，26.4±0.1和28.7±0.1度处具有特征峰。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其红外光谱在474±2，589±2，658±2，771±2，883±2，957±2，1035±2，1081±2，1123±2，1286±2，1379±2，1495±2，1589±2，1689±2，1715±2，2310±2，2345±2，2506±2，2932±2，3013±2，3420±2cm^-1处有特征峰。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其热重图谱在138±2℃、178±2℃有两个吸热峰。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷溶解于溶剂中，溶液浓度为普拉格雷：溶剂=0.08～0.2g/mL；向其中加入盐酸；过滤；将所得固体溶解于无水乙醇中，溶液浓度为0.1~0.3g/mL，然后进行冷却结晶，经晶浆过滤、干燥后得到产品。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、四氢呋喃、DMF、冰乙酸、乙腈或硝基甲烷的一种或其混合物。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法，所用的盐酸浓度为12mol/L的浓盐酸，其摩尔比为氯化氢：普拉格雷=0.8～1.1：1。