[发明专利]丹酚酸A组合物用于制备保护脑血管内皮细胞药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种丹酚酸A组合物用于制备保护脑血管内皮细胞药物的用途。

技术背景

脑血管病又称脑卒中，是由各种病因使供应脑部血液的血管发生病变所致的一种神经系统疾病。其主要病因为脑动脉系统病损(如脑动脉硬化)等原因导致的脑动脉管腔狭窄、血管痉挛、闭塞或破裂、血流减少或完全阻塞，脑部血液循环和功能障碍，脑组织受损而发生的一系列症状。主要包括缺血性和出血性脑血管病。其中(ICVD，又称缺血性卒中)占80％左右。

缺血性脑血管病是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞及联系纤维由于供血障碍发生的变性、坏死或一过性的功能丧失。血管内血栓形成、栓塞、血管狭窄导致的脑动脉阻塞是缺血性脑卒中的主要原因。缺血引起脑神经细胞损伤和死亡的作用机制多样、复杂，缺血性脑卒中(即脑缺血)后，由于脑部缺乏血液和氧气的供应，导致大脑能量代谢失衡，产生一系列病理性损伤，如氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、炎症反应等，从而导致神经元的大量死亡。它是临床上的常见病、多发病，死亡率及致残率很高，现已经成为世界公认的三大致死疾病之一。临床上治疗主要是溶栓、挽救缺血区域(半暗带)的濒临死亡的神经元和促进损伤后神经功能的恢复。防治缺血性脑血管疾病是目前人类迫切需要解决的医学难题。目前美国FDA仅批准了组织纤溶酶原活化因子(tPA)用于中风后的溶栓治疗，但其治疗时间窗很窄，只有在中风4.5小时内使用才有效；而且还存在出血以及缺血再灌加重脑损伤的危险性。而目前针对缺血性中风治疗的神经保护药包括钙通道阻断剂如尼莫地平、谷氨酸受体拮抗剂如地佐环平(dizocilPine)、抗氧化剂或自由基清除剂如依达拉奉、NO信号传导通路调节剂芦贝鲁哩(Lubeluzole)以及炎症抑制剂恩莫单抗(enlimomab)等。但它们中有的治疗作用不确切或特异性不强，有的毒副作用较大、耐受性小，有的还处于临床前或临床研究阶段，很难在防治缺血性脑卒中发挥积极影响。因而，研发出快速有效、安全稳定的防治脑缺血药物迫在眉睫。在此领域中医药发挥了不可忽视的积极作用。

丹参制剂是我国心脑血管疾病的基本治疗药物，因疗效确切，丹参已成为我国用量最大、销售额最高、制剂生产厂最多，临床剂型最全的中药之一。

丹参有效化学成分主要有两大类：脂溶性丹参酮类化合物和水溶性酚酸类化合物。研究表明：丹酚酸类在抗肝脏损伤、抗动脉粥样硬化及细胞凋亡以及改善记忆功能障碍等方面有着显著的活性。其中又以丹酚酸A(Salvianolic acid A)抗氧化活性最强，丹酚酸A结构如下：

但是，采用心脑血管疾病现有相关制剂均一味追求提高制剂中丹酚酸A的纯度或含量，而忽略了尝试探讨丹酚酸A及其他相关成份组合是否可以起到同样甚至更好的效果。

然而，丹酚酸A的天然含量极低(约为丹参药材的0.01-0.06％)，使得原药材成本过高，分离纯化难度过大，严重制约着药物的开发和研究，成为其产业化的瓶颈。

发明内容

本发明提供了一种丹酚酸A组合物用于制备保护脑血管内皮细胞药物的用途，其中所述的组合物中丹酚酸A94％～97％，紫草酸0.1％～1.5％，迷迭香酸0.1％～1.5％，丹酚酸B0.1％～1.5％，丹酚酸C0.1％～2.0％，所述丹酚酸A组合物采用下制备方法获得：

取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约1mm～5mm颗粒，每次加3～15倍量、45～95℃水温浸提取，同时以10～50转/分速度搅拌，或加3～15倍量水煎煮提取，共提取1～3次，每次提取1～4小时；提取液减压浓缩至相对密度1.0～1.25(60℃)，加入乙醇使含醇量在50％～85％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；或者

取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约1mm～5mm颗粒，每次加3～15倍量30％～60％乙醇回流提取，每次提取1～4小时，共提取1～3次；减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；

上述丹参提取液加水稀释至每1ml含丹酚酸B1～30mg，水溶液用碱调pH至3.5～6.5，加入与丹酚酸B摩尔百分比0.1～3％氯化锌作为催化剂，在100～140℃温度加热转化1～6小时；