[发明专利]一类钌配合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

 本发明涉及拓扑异构酶I/II和抗癌药物领域，具体涉及一类新的钌多吡啶配合物的制备方法和应用。

背景技术

DNA 作为遗传信息的携带者，在整个生命过程中起着重要的作用。细胞内DNA都是以一个惊人的超螺旋的形式存在，而DNA双螺旋链必须在复杂的超螺旋状态与解旋状态之间不断进行转换，所有过程的正常进行都离不开一种核酶—DNA拓扑异构酶 (Topoisomerase, Topo) (Cancer Treatment Reviews 1994, 20, 73)。DNA 拓扑异构酶通过基因重组、细胞周期检验点、DNA修复等信号通路来维持细胞基因组的稳定，它对细胞的正常增殖至关重要。 但当其活性过度表达时，则对细胞产生负面影响，甚至导致基因突变(Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2011, 12, 827)。正因为拓扑异构酶在细胞增殖中具有如此重要生物功能，在正常细胞中，拓扑异构酶活性被严格控制，而在肿瘤细胞中，拓扑异构酶活性表现出高水平表达，促使了肿瘤细胞的快速增殖。抑制拓扑异构酶的活性可以有效的抑制癌细胞增殖，因此DNA拓扑异构酶已经成为公认的抗癌药物的作用靶点。

根据Topo作用机制及生物结构的不同，主要将其分为两类：I型DNA拓扑异构酶(Topo I)和II型DNA拓扑异构酶(Topo II)。Topo I为单体蛋白，相对分子质量为91 KD，位于第20号染色体。Topo II为同源二聚体，有a、β两种亚型，相对分子量分别为170 KD和 180 KD, 分别定位于17号染色体和3号染色体(Comprehensive Natural Products Chemistry, 1999, 7, 593)。又根据药物作用底物及作用机制的不同，可以将其分为Topo毒剂和催化抑制剂。Topo毒剂可以与Topo-DNA形成的断裂复合物键合，形成药物-Topo-DNA三元复合物，稳定了Topo-DNA的瞬态断裂产物。Topo毒剂的作用使酶变成生理上的毒药，致使Topo诱导的 DNA 瞬时断裂变为永久断裂，最终导致细胞凋亡(Nat. Rev. Cancer, 2009, 9, 338)。与Topo毒剂相比，催化抑制剂的作用机理有所不同，它不能稳定Topo-DNA断裂复合物，而是通过阻滞Topo的某一特定功能或催化反应中的某一步骤，进而抑制Topo催化活性。

尽管以Topo I—喜树碱camptothecin, CPT (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1585) 或Topo II—依托泊苷Etoposide, VP-16 (Curr. Med. Chem. 2005, 5, 363) 为靶点的抗癌药物现在已经成功应用于临床, 但是以单一拓扑异构酶为靶点的抗癌药物却存在着很多缺陷。有研究证明，对一种拓扑异构酶的选择性抑制可以引起另一种DNA拓扑异构酶的过度表达, 进而引起细胞耐药性增加(J. Oncol. Pharm. Pract. 2000, 6, 92)。因此DNA拓扑异构酶的双重抑制剂研究可以很好的解决由抑制单一拓扑异构酶引起的细胞耐药性问题。

目前所报道有许多金属类 DNA 拓扑异构酶抑制剂，主要集中在 Pt、Ru及少数Au金属配合物方面。与有机化合物相比, 金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。我们课题组在以Topo酶为靶点的 Ru(II) 金属配合物研究方面积累了丰富的经验, 也发现了众多的有效的DNA拓扑异构酶II抑制剂(J. Biol. Inorg. Chem. 2007, 12, 1015; J. Inorg. Biochem. 2008, 102, 1050)，近两年来我们又陆续发现了一些具有良好拓扑异构酶Topo I/II双重抑制活性的Ru (II) 金属配合物(Eur. J. Med. Chem. 2011,46, 1056; J. Biol. Inorg. Chem. 2012, 17, 81)。因此，合成有效的拓扑异构酶双重抑制剂, 并深入研究其肿瘤细胞毒性及诱导细胞凋亡机理, 对于新的有效的抗肿瘤药物的开发有重要的意义。

发明内容