[发明专利]Reelin及其拮抗剂在骨髓瘤患者分期及预后中的新应用

说明书

技术领域

本发明是关于reelin的新应用以及reelin的拮抗剂的新应用，具体地说，本发明涉及reelin作为一个新的靶标在诊断和/或治疗骨髓瘤中的应用、检测reelin的表达水平的试剂在用于提供骨髓瘤患者分期及预后信息的制剂中的应用、reelin的拮抗剂在制备诊断和/或治疗骨髓瘤的药物中的应用、诊断和/或治疗骨髓瘤的药物组合物。

背景技术

骨髓瘤，即浆细胞瘤，是起源于浆细胞的恶性肿瘤，具有分泌单克隆免疫球蛋白并伴有正常免疫球蛋白减少、广泛溶骨病变和骨质疏松等特征。骨髓瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症，其中以多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)最为多见，偶可见单发者，多见于脊柱，占脊柱原发肿瘤的10％，以腰椎部多见，易累及软组织，晚期可有广泛性转移，但少有肺转移。骨髓瘤好发年龄多在40岁以上，男性与女性之比约2∶1。肿瘤病理为圆而脆软的实质新生物，切面有时为深红色或深灰色，血管丰富。在显微镜下可见其主要成分为圆形或椭圆形细胞，排列紧密。细胞间隙缺乏有支架作用的纤维间质。细胞的形状和构造，和血液中的浆细胞完全无异。胞核位于偏心，核膜清晰，核构造呈车轮状。胞浆丰富，染色嗜酸性，胞壁整齐清晰，有少数细胞有两个胞核。

骨髓瘤发病率约占造血系统肿瘤的10％并呈逐年升高趋势，患者生存期相差很大，从数月到10多年不等，寻找适合的预后因素和临床分期系统一直是临床热点之一。20世纪60～70年代发现了多种与预后相关的因素(如血红蛋白、血清钙、血肌酐、溶骨数目等)，并建立了Durie Salmon分期。20世纪80年代，血清β2微球蛋白(β2microglobulin，β2M)被公认是一种简单可信的预后因素，结合一些其他的预后指标如C反应蛋白(Creactive protein，CRP)、白蛋白、浆细胞标记指数、S期比例、13号染色体缺失、CD38表达等，国外学者提出了一系列新的分期系统，如在第九届多发性骨髓瘤会议上提出国际分期系统(International staging system，ISS)。但最佳的预后因素和分期尚无统一的意见。

Reelin基因在若干脊椎动物物种中是保守存在的。Reelin在中枢神经系统发育中扮演着极为重要的角色。众多研究显示，reelin是引导新生神经元迁移及锚定、按由内而外的顺序形成多层皮质板结构的重要分子。Reelin缺失可导致大脑、小脑及海马区皮层结构紊乱。

近年来，reelin在神经系统发育之外，尤其是癌症中扮演的角色开始受到关注。已有研究显示reelin在癌组织与正常组织间有差异化表达，且表达水平可能与病情进展、预后相关。例如小细胞肝癌中有79.2％的病人出现reelin在肿瘤组织中表达比正常组织低，且该群病人的术后复发率较高；乳腺癌组织中reelin的表达缺失与病人的低生存率及淋巴结阳性率相关；而reelin表达阳性率在Gleason高评分的前列腺癌病人中大于低评分者，提示reelin可能与前列腺癌分级相关。同时，进一步的研究提示reelin的功能是通过影响癌细胞的迁移、侵袭能力来发挥的。例如胰腺癌细胞如果缺失reelin信号通路中的分子，迁移和侵袭能力增强；TGF-β1处理下食道癌细胞迁移能力的增强伴随reelin表达的下降，而过表达reelin后可以降低这种迁移能力；乳腺癌细胞中过表达reelin后，迁移能力、伪足形成和侵袭性降低等。

到目前为止，reelin在造血系统的表达以及在造血系统肿瘤，尤其是骨髓瘤的表达以及其在肿瘤发生和发展中的作用及意义尚无报道。经查，未发现将reelin表达水平与骨髓瘤患者的预后联系起来的研究报道。

发明内容

本发明主要是对人骨髓瘤的reelin表达水平进行研究分析，寻找确立提供骨髓瘤患者预后信息的指标。其中，本发明的一个目的是提供一种检测reelin的水平的试剂在制备用于检测癌症特别是骨髓瘤的组合物中的应用。本发明的另一目的是提供reelin的拮抗剂在制备诊断和/或治疗癌症特别是骨髓瘤的药物中的应用。本发明的另一目的是提供一种诊断和/或治疗癌症特别是骨髓瘤的约物组合物。