[发明专利]一类噻吩并咪唑衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类具有式（I）结构的噻吩并咪唑衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶活性的应用，该酶也称聚（ADP-核糖）合成酶或聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。 

背景技术

PARP，poly（ADP-ribose）polymerase，即聚（腺苷酸二磷酸核糖）聚合酶，存在于所有哺乳动物细胞及大多数真核细胞中，是一类蛋白质翻译后的修饰酶，主要负责利用NAD+将ADP核糖单元加成到DNA或各种受体蛋白上，参与聚ADP核糖基化过程，与基因的转录调控、蛋白的降解以及细胞的增殖分化等密切相关。研究发现，PARP在促进DNA修复，控制RNA转录，调节细胞死亡和控制免疫应答等方面发挥着重要作用，这些作用促使利用PARP抑制剂有可能用于一些疾病的治疗，这些疾病包括缺血性再灌注损伤，脓毒性休克，神经毒性，炎性疾病，多发性硬化症，HIV，乙肝，糖尿病，癌症等。治疗癌症是PARP抑制剂的一个非常重要的应用，PARP抑制剂能阻断DNA修复，引起癌细胞的凋亡，使癌症得到有效治疗；PARP还能通过增强癌症治疗中的放疗和化疗的治疗效果，达到协同增效作用；另外，PARP抑制剂在BRCA1或BRCA2缺陷、突变的癌症中有着更好的期待疗效。 

目前，已公开了一系列酞嗪酮类PARP抑制剂和一系列苯并咪唑类PARP抑制剂的专利申请，包括WO2002036576、WO2004080976、WO2006021801、WO2006110816、WO2007041357和WO2007059230。但是，在治疗领域中，仍需要开发新的具有更好药效的化合物。这些化合物可用于对患有癌症的受试者进行治疗并且可进一步扩大这些受试者可获得的治疗范围。 

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种结构如式（I）所示的噻吩并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐： 

式（I） 

其中， 

L选自-(CH₂)n-，其中n选自0，1； 

R¹选自氢或C₁-C₆烷基； 

R₂选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈全碳单环环烷基、C₃-C₈单环杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈全碳单环环烷基、C₃-C₈单环杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基、羟基、C₆-C₁₀芳氧基、C₁-C₆烷氧基、含有一个或多个N、O、S杂原子的5至8元杂环基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基的取代基所取代； 

进一步，在本发明提供的结构如式（I）所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐中： 

R¹选自氢或C₁-C₆烷基，最优选地选自氢或甲基；