[发明专利]作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。

背景技术

CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。

PGD₂（前列腺素D2），CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD₂通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD₂结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。

此外，几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症（变应性肉芽肿血管炎）中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD₂诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。

雷马曲班（Ramatroban）作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。

目前市场上缺乏有效的CRTH2拮抗活性的药物，因此需要开发高选择性、高活性、结构新颖的化合物，优化理化性质，提高成药性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物。

本发明的技术方案如下：

通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体:

其中，Ar为含有1、2或3个N原子的5元杂芳环，且L¹-Ar-L²不为

X¹、X²和X³分别独立地为C(R¹)或N(R²)_n，n为0或1；

A和B分别独立地为N或C，且A和B不能同时为N；

R¹为氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、C_5-8环烯基C_1-6烷基、苯基或苄基，其中，“C_1-6烷基”、“C_1-6烷氧基”可进一步被1、2或3个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；

R²为氢原子、C_1-6烷基或C_3-8环烷基，其中，“C_1-6烷基”可进一步被1、2或3个独立地选自羟基、卤素原子、氨基的取代基取代；

L¹为-(C(R^1aR^1b))_p-，p为1、2或3；

A为C时，R^1a和R^1b分别独立地为氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_3-6环烷基；