[发明专利]DPP-4抑制剂化合物

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种新型的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂类化合物和用于治疗和预防糖尿病等与DPP-4相关疾病的用途。

背景技术

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用而引起的慢性代谢疾病，临床上以高血糖为主要特点。可分为1型糖尿病（胰岛素依赖型）、2型糖尿病（非胰岛素依赖型）、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%。

目前主要的口服降糖药有：磺脲类（SU）、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、非磺脲类促胰岛素分泌药物和胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类。这些药物不能有效控制糖尿病的发展，而且耐受性有限。随着研究的深入，出现了一系列可作用于新靶点并且能持续控制血糖水平的新型抗糖尿病药物。近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）。GLP-1刺激胰岛素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依赖性，是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是，DPP-4在体内可以迅速裂解GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，导致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用；在胰岛方面，它可以在刺激β细胞分泌胰岛素的同时抑制胰高糖素的分泌，而且这种作用机制是具有葡萄糖浓度依赖性的，因而可以最大限度地防止低血糖的发生；另外，它还可以抑制食欲中枢，因而可以在很好控制血糖的同时不增加体重；它还可以轻度抑制胃排空，延缓糖吸收并具有一些心脏保护作用。基于肠促胰素机制研制的二肽基肽酶Ⅳ是经临床证实的治疗2型糖尿病的新靶点，成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。

由默克公司开发的上市的DPP-4抑制剂西他列汀（WO2003/04498），其结构式如下：

西他列汀

西他列汀对DPP-4具有选择性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有较好的安全性和可溶解性，并且不会引起体重增加，不会引起水肿和低血糖风险。

发明专利WO2005011581A2中提供了一种二肽基肽酶-4酶抑制剂六氢二氮杂吖庚因酮化合物，可用于预防治疗糖尿病。发明专利WO2012017391A₂中选用化合物a制备了一种新型的DPP-4抑制剂，可用于治疗和DPP-4相关的疾病。其中Ar代表芳基或取代芳基，化合物a的结构式如下：

化合物a

目前，DPP-4抑制剂品种有限，急需开发更多的DPP-4抑制剂药物来满足临床用药的需求。

发明内容

为了解决上述问题，本发明人对DPP-4抑制剂特别是西他列汀的构效关系进行了反复认真的研究，经过大量的实验，提供了一类新型的DPP-4抑制剂，具有DPP-4酶抑制作用，能用作糖尿病以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和/或治疗。

本发明化合物及其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物具有良好的DPP-4酶抑制作用，能用作糖尿病以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和/或治疗。本发明的新型的DPP-4抑制剂可用下列结构通式（I）表示：

其中

Y选自氧原子或NR¹；

Z选自氧原子或NR²；

X为取代或非取代的亚烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、酮基、芳基、杂芳基或-B-(CH₂)_n-B-基团，或者-Z-X-Y-一起构成含氮单杂环基或双杂环基；所述取代基选自卤素、氰基、氨基、烷基氨基、羟基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、硝基、芳基或杂芳基，B为芳基，n为1～4；

R¹、R²和R³分别独立地选自氢，或者取代或非取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、酮基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羟烷基、烷氧基、氰基或芳基。

Ar为取代或非取代的苯基，所述取代基选自羟基、氰基、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基或者卤素中的一个或多个；其中C_1～6烷基是未取代的或进一步被1～5卤素取代；C_1～6烷氧基是未取代的或进一步被1～5卤素取代。