[发明专利]喹唑啉衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属化合物制备，涉及一种新的喹唑啉类衍生物，及其制备方法和在制备酪氨酸激酶不可逆抑制药物中的用途。

背景技术

受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，简称RTKs）是信号传导中的跨膜蛋白，它们将生长因子信号从细胞外传入细胞内，此过程控制着诸多的生理功能，包括细胞的增殖、分化、迁移、黏附和抗调亡。表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor,简称EGFR）酩氨酸激酶就是RTKs中的一类。EGFR酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关，在非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、卵巢癌等很多上皮源性实体瘤细胞存在着EGFR的过度表达，EGFR在许多肿瘤中的过表达或突变可导致细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移、肿瘤的化疗耐药性及预后密切相关。EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKs)已成为肿瘤治疗的理想靶点。近年来，发展上皮细胞生长因子受体EGFR的抑制剂已成为发展抗癌新药的新方向。EGFR的抑制剂是从分子机理出发研制而成。因此与传统药物相比，对癌细胞的攻击有更好的选择性，具有副作用小、效果好的特点。

大量研究表明4-芳胺基喹唑啉化合物是一种高效高选择性的EGFR抑制剂。如药物先导化合物4-（3-溴）苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉（PD153035）是一种非常好的EGFR抑制剂，其IC₅₀值达到0.025nM(J.Med.Chem.1996,39,918-928).可逆型EGFR抑制剂Gefitinib、Erlotinib和Lapatinib已作为治疗乳腺癌，非小细胞肺癌，结肠癌，卵巢癌等抗肿瘤药物被批准上市。然而可逆型抑制剂与酪氨酸激酶的ATP结合区结合是可逆的，因为体内存在着高浓度、内源性的ATP(ATP浓度可能超过5mM)，当停止用药时，胞内的ATP又重新与ATP结合区相结合，EGFR信号转导途径得到恢复，肿瘤细胞恢复其生长能力和配体敏感性，因此，要获得临床持续有效的药物，近年来一系列不可逆型双靶点或多靶点的EGFR抑制剂被开发或处于临床研究。EKB-569是一种EGFR和Her2双靶点的不可逆抑制剂，对EGFR和Her2的IC₅₀值分别为0.083μM、1.23μM(J.Med.Chem.2003,46，49-63)(WO 2004066919)。HKI-272也是一种EGFR和Her2双靶点的不可逆抑制剂，对EGFR和Her2的IC₅₀值分别为0.092μM、0.059μM(J.Med.Chem.2005,48,1107-1131)(WO 2004066919)。CI-1033是一种EGFR、Her2和Her4多靶点的不可逆抑制剂，对EGFR、Her2和Her4的IC₅₀值分别为0.0008μM、0.019μM和0.007μM，并且对Her3也具有潜在的抑制作用(Seminars in Oncology 2002,29,11-21)(WO 2000031048)。BIBW-2992是一种EGFR和Her2双靶点的不可逆抑制剂，对EGFR和Her2的IC₅₀值分别为0.0005μM、0.014μM(Oncogene 2008,27,4702-4711)(US20050085495)，目前处于三期临床试验阶段。然而，本领域仍迫切需要开发有效抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，具有以下通式(I)：

其中：n=0或6；

R₁、R₂分别独立地选自卤素、苯氧基、苄氧基、一卤代、二卤代或三卤代苯氧基、一卤代、二卤代或三卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，其中所述的苄基、苯基、吡啶基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

R₃选自：

(a)各种酰胺基：