[发明专利]香豆素衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0、1、2或3；和

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或卤代C_1-10烷基。

2.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0或1；

R₂选自氢、羟基、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基。

3.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式（III）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；和

n为0或1。

4.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为谷氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸。

5.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为下述化合物或其药学上可接受的盐：

6.一种根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

1)在哌啶作用下，和缩合为

2)在HCl存在下，在水中加热回流生成

3)在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉和无水四氢呋喃存在下将叔丁氧羰基保护的色氨酸和色氨酸甲酯偶联，合成叔丁氧羰基色氨酰色氨酸甲酯；

4)在甲醇溶液中加入NaOH溶液，脱去甲酯，得到叔丁氧羰基色氨酰色氨酸；

5)在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉和无水四氢呋喃存在下将叔丁氧羰基色氨酰色氨酸与苄氧羰基保护的氨基酸进行偶联，得到叔丁氧羰基色氨酰色氨酰氨基酸苄酯；

6)在氯化氢/乙酸乙酯溶液中加入叔丁氧羰基色氨酰色氨酰氨基酸苄酯，脱去叔丁氧羰基，得到通式（V）的盐酸色氨酰色氨酰氨基酸苄酯；

7)在DCC和HOBt存在下，将通式（IV）的化合物在无水THF中与通式（V）的盐酸色氨酰色氨酰氨基酸苄酯缩合为通式（I）的化合物；

其中AA为氨基酸基；

n为0、1、2或3；和

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或卤代C_1-10烷基。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中AA为谷氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸；n为0或1；R₁、R₃、R₄分别为氢原子；R₂为羟基。

8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。

9.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的肿瘤选自人体肺腺癌上皮细胞系A549、人胶质母细胞瘤细胞A172、人慢性粒细胞白血病细胞K562、人肝癌细胞BL-7402、肝细胞癌细胞HepG2。