[发明专利]托伐普坦固体分散体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有托伐普坦的固体分散体的制备方法。

背景技术

托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

托伐普坦是FDA批准的第一个口服非肽类加压素V₂受体拮抗剂，每天仅需口服一次。托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V₂受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素(AVP)与肾单位远端的V₂受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失，故临床上用于治疗低钠血症。

大多数口服固体制剂药物从制剂内释放出并溶解，经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响其生物利用度的最主要因素。托伐普坦是BCS分类中IV类药，即低溶低渗药物。

天津市汉康医药生物技术有限公司的公开专利CNl01919864(A)公开了将经气流粉碎的托伐普坦与等量的羟丙基倍他环糊精混合研磨粉碎来解决溶解度问题。该工艺采用羟丙基倍他环糊精不仅工艺复杂而且生产成本高，不利于产品推广。

北京德众万全医药科技有限公司的公开专利CN102114001(A)公开了对托伐普坦原料药进行微粉化处理，使90％以上微粒的粒径小于75μm来解决溶出问题。

托伐普坦溶解度欠佳，需要制备固体分散体来促进药物的溶出，托伐普坦片的原研厂家日本大冢制药株式会社申请的CN101686941(A)公开了通过将托伐普坦与羟丙基纤维素溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物以改进其溶解度，但是喷雾干燥工艺中采用了大量的有机溶剂。有机溶剂的使用一方面对设备选择上提出了更高的要求，需要防爆，设备成本非常昂贵；另一方面，也增加了环保压力，不利于环境保护。

增加药物溶出的方法还有包合技术或药物微粉化技术，而采用包合技术来促进药物的溶出，在工业化实现大规模生产的难度较大。另外试验过程中发现，细颗粒度的药物对于溶出的促进是没有太大的效果。

热熔挤出技术是制备固体分散体的一种新型技术手段，其一般在单螺杆或双螺杆挤出机上实现。具有能耗少，不使用有机溶剂等优点。且设备投资相对于喷雾干燥而言便宜。因此受到众多厂家和研究单位的关注。但是托伐普坦受热会引起杂质的上升。本发明通过大量实验筛选，提出了一种新工艺，其具体是将托伐普坦与载体和增塑剂进行混合，并采用热熔挤出技术进行托伐普坦固体分散体的制备，此方法大大提高了托伐普坦的体外溶出度，且保证杂质没有明显上升。该工艺简单，易于实现商业化生产。

发明内容

本发明提供了一种托伐普坦固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

(a)将托伐普坦与药学上可接受的载体、增塑剂混合均匀；其中增塑剂选自聚乙二醇，泊洛沙姆，聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或几种。

(b)将步骤(a)的混合物在热熔挤出机中加热熔融后挤出，然后冷却得到固体分散体。

其中步骤(a)药学上可接受的载体选自聚维酮，共聚维酮，羟丙纤维素，聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种。

聚维酮(PVP)是一种白色到乳白色、无臭或几乎无臭的吸湿性细粉，主要成分为N-乙烯吡咯烷酮，水溶性的聚合物。聚维酮对热稳定性好。

共聚维酮为水溶性有机高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物(简称PVP/VA)。由于共聚维酮分子是PVP和VA的共聚结构，因此它兼具了两者的性质，共聚维酮保留了PVP良好的水溶性、粘结性和成膜性，又比PVP具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、更好的塑性和更强的表面活性，对疏水性表面的亲和力比聚维酮(PVP)大。