[发明专利]一种具有药物长效缓释特性的复合硫酸钙骨充填材料及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种骨充填材料，具体地说，涉及一种具有药物长效缓释特性的复合硫酸钙骨充填材料及其制备方法和应用。

背景技术

感染伴有骨缺损是矫形骨科术后严重的并发症之一。尽管近年来随着无菌技术、手术期抗生素、外科医师无菌观念及重建手术理念的不断发展，其发生率已降至1%-5%，但由于手术例数不断增加，感染例数也相应的有所上升。尤其是严重骨关节感染或感染伴有骨缺损，往往需要多次手术方可重建肢体的结构和功能，如治疗不当，甚至可造成灾难性的后果（如截肢），如此给患者和社会带来巨大的痛苦和负担。因此预防和治疗感染意义重大，尤其是感染伴有骨缺损，一期完成重建及有效的控制感染在临床上意义更为重大。

预防术后感染的有效途径是全身及局部抗生素的应用。然而，大多数抗菌化疗药物全身用药在骨中难以达到有效治疗浓度，在局部难以达到有效抑杀菌浓度，并且容易导致多重耐药细菌菌株的出现。为此研究人员研发了局部载药系统来解决这个问题，将骨水泥与抗生素混合，使抗生素在感染的局部长期释放高浓度的药物，而全身其他组织的药物浓度则较低，从而在减少副作用的危险的同时，又能有效地发挥抗生素的局部抗菌作用。

因庆大霉素能广谱治疗包括格兰氏阳性菌以及格兰氏阴性菌，已经证实能作为骨水泥手术中使用的抗生素。1974年Klemm第一个报道了应用庆大霉素药株来治疗慢性骨髓炎，并取得了一定疗效，但发现药物在体内存在爆发式释放效应，药效周期短且易引起全身系列副作用。随后，Salvati EA等人报道了将聚甲基丙烯酸酯（PMMA）骨水泥与抗生素的结合用于靶向给药治疗骨髓深部软组织的感染已取得了明显疗效。但随着研究的进一步深入，发现PMMA载药系统存在许多缺点：组织相容性差、有排异反应、对抗生素的选择有局限性、有生理毒性、不能降解等，固其应用受到限制。孙伟张等报道了多孔羟基磷灰石（HA）陶瓷作为药物载体制备的人工骨，在人工骨修复过程中具有明显的药物缓释作用，但是材料的脆性大、机械性能不好、对抗生素的吸附量少，且在体内缓释时间不长。因此，亟需研发一种能长期缓释抗生素的抗菌骨充填材料。

介孔材料是指孔径在1.5-50 nm之间的一类有序多孔固体材料。近年来，利用介孔材料作为控制药物缓释载体引起了越来越广泛的关注。介孔分子筛是指孔径为2-50 nm、孔分布均匀、具有规则有序孔道结构的无机多孔材料。通常以表面活性剂为模板剂，利用溶胶、凝胶、乳化或微乳化等方法，通过控制有机物和无机物之间的界面作用来合成。1998年，Zhao等首次以三嵌段共聚物P123为模板剂在酸性条件下合成出介孔分子筛SBA-15。介孔分子筛SBA-15具有巨大的比表面积、孔容以及无毒、生物相容性等特点，同其他普通缓释药物材料相比，其有更大的药物负载量和更优的缓释效果，因此它被作为新型药物控缓释载体材料的研究越来越受到重视，并且取得了令人瞩目的进展。

硫酸钙已广泛应用于临床骨缺损的治疗，但大量的研究证明，硫酸钙体内降解过快，与新骨的形成不同步，可进一步影响骨缺损区的新骨长入。因此改进硫酸钙的物理学性能也有着积极的临床意义。

如果能够将介孔分子筛同硫酸钙材料复合制备可长期缓释抗生素同时又降低硫酸钙降解速度的骨充填材料对于一期完成重建及有效的控制感染是具有重大意义的。