[发明专利]灯盏花乙素及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种灯盏花乙素及其类似物的制备方法。

背景技术

灯盏花乙素是临床上大量使用的治疗心脑血管疾病的一线药物，具有扩张心脑血管，增加血流量，改善血液循环等重要药理作用。

作为灯盏花乙素来源的野生灯盏花资源有限，且正在逐年急剧减少。所以，开发替代的灯盏花乙素制备原料和制备方法，尤其是研究灯盏花的高效大规模合成方法具有重要现实意义，可以极大促进中医药研究开发与产业现代化。

另外，灯盏花乙素的生物利用度尚待进一步优化，提供适合的灯盏花乙素类似物则有望解决这一问题。

发明内容

本发明的第一方面提供一种灯盏花乙素的制备方法，包括：

a.按反应路线(A)从结构式1表示的柚皮素获得结构式11表示的7-OH受体化合物；

反应路线(A)

b.按照反应路线(B)从结构式12表示的葡萄糖醛酸内酯获得结构式15表示的糖醛酸给体化合物；

反应路线(B)

c.按照反应路线(C)从7-OH受体化合物11和糖醛酸给体化合物15获得灯盏花乙素18；

反应路线(C)。

本发明的第二方面还提供一种制备灯盏花乙素类似物的方法，包括：

a.根据权利要求1的反应路线(A)，还额外地在以中间化合物6、化合物8或化合物9的甙元酚羟基引入聚乙二醇链，来分别获得7-OH受体化合物19、7-OH受体化合物22或7-OH受体化合物24；

b.7-OH受体化合物19、7-OH受体化合物22或7-OH受体化合物24替换7-OH受体化合物11与权利要求1记载的糖醛酸给体化合物15，进行权利要求1记载的反应路线(C)，以获得灯盏花乙素类似物20、灯盏花乙素类似物23或灯盏花乙素类似物25；

本发明的有益效果是：

本发明的制备方法以柚皮素为原料，便宜易得；反应路线灵活，便于得到一系列灯盏花乙素的类似物；得到的灯盏花乙素的类似物具有更好的生物利用度。

具体实施方式

本发明的第一个方面是提供一种合成灯盏花乙素的方法。

本发明合成灯盏花乙素的方法包括：

以柚皮素为原料合成7-OH受体化合物的过程；以葡萄糖醛酸3，6内酯为原料合成葡萄糖醛酸给体化合物的过程；以及从前述过程得到的受体化合物与给体化合物合成最终产物灯盏花乙素。

下面对具体的合成步骤进行说明。

7-OH受体化合物11的合成

下述反应路线(A)详细示出了以结构式1表示的柚皮素为原料合成结构式11表示的7-OH受体化合物的具体步骤。

在催化量的碘的作用下，在存在吡啶(pyridine)及回流(reflux)条件下，柚皮素1发生脱氢反应而以定量的收率得到芹菜素2。

存在己酰氯(hexanoyl chloride)和吡啶时，在常规酰基化条件下，以己酰基保护化合物2中的所有酚羟基，得到化合物3。

化合物3中活性最高的7位己酰基可以在碳酸钾及苯硫酚的作用下，可以以高收率得到化合物4。

接下来将化合物4中的裸露羟基再以MOM保护就可得到化合物5。

将化合物5中余下的两个保护酰基在碳酸钾/甲醇的作用下脱除得到化合物6。然后选择性保护4’位的酚羟基可以得到化合物7。

在化合物7中裸露5-OH的导向下，NIS可以实现区域选择性的碘代，从而可得化合物8。

碘化亚铜催化下，化合物8中的碘原子被羟基取代可得化合物9。

然后将9中裸露的羟基苄基化，就可以得到全保护的受体化合物10。

酸性条件下脱除化合物10中的7-OMOM可以得到7-OH受体化合物11。

反应路线(A)

葡萄糖醛酸给体化合物15的合成

下述反应路线(B)详细示出了以结构式12表示的葡萄糖醛酸3，6内酯为原料合成结构式15表示的糖醛酸给体化合物的具体步骤。

以葡萄糖醛酸3，6内酯12为原料，先后在甲醇钠以及BzCl/吡啶的作用下可以制得化合物13。