[发明专利]一种爱维莫潘的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种爱维莫潘的制备方法，属于有机合成领域。

背景介绍

爱维莫潘，化学名为2-([(2S)-2-([(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸，商品名为Entereg，该药由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)与阿道罗(Adolor)公司联合研究开发。爱维莫潘于2008年5月20日获得FDA批准上市，临床上用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合症等。

爱维莫潘是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状，目前研究得较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。

术后肠阻塞(Post-operative ileus，POI)见于所有腹部手术之中，其发生机理较为复杂，目前尚不完全清除，主要表现为：腹痛、恶心、呕吐、不能进食、腹部膨胀/胀气、排便延迟等。POI给患者术后恢复带来麻烦，并推延长患者住院时间，造成很大的经济负担，如何克服POI和尽快恢复患者胃肠道功能一直是手术后的难题。目前临床上尚无特殊的药物进行治疗，主要的方法是一些简单的支持治疗，效果很不理想。因此开发一种疗效明确、安全性好的药物对POI的治疗以及改善腹部手术患者的预后具有重要意义。爱维莫潘是目前该领域内唯一的一个具有良好临床、市场前景的药物，其独特的外周作用机理使得其具有很高的靶向特点。爱维莫潘进对胃肠道的μ型阿片受体发挥拮抗作用，由于不能透过血脑屏障，因此对由中枢神经介导的阿片效应没有影响，不影响手术中阿片类镇痛药物的使用。爱维莫潘具有疗效确切，不良反应小的优势，其在手术的应用中具有良好的前景。爱维莫潘的结构式为：

目前国内外报道的爱维莫潘的制备方法多为通过(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶与丙烯酸甲酯发生N-烷基化反应，之后再进行苄基化反应、水解反应、酰胺化反应，最后通过水解得到爱维莫潘，反应路线如下所示：

此方法以价格昂贵的(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶为起始原料，经过多步反应得到爱维莫潘，因此使用该方法合成爱维莫潘的成本较高。我们的路线对这一缺陷进行了改进。

发明内容

本发明提供了一种爱维莫潘的制备方法，该方法以廉价的苄基丙二酸二乙酯为起始原料，经氢负离子还原剂还原得到化合物VIII；VIII在酶催化下与乙酸乙烯酯反应得到化合物VII；VII进行琼斯氧化的到化合物VI；VI经过脱乙酰基得到化合物V；V进行酰胺化反应得到化合物IV；IV经过磺酰化反应得到化合物III；III与(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶发生取代反应得到化合物II；化合物II水解得到爱维莫潘。该方法将价格昂贵的(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶原料放在倒数第二步使用，极大地降低了生产成本，同时反应收率高，安全性好，适合于大规模的工业化生产。

本发明所提供的爱维莫潘的制备方法包括以下步骤：

(1)将氢负离子还原剂加入到无水有机溶剂中，保持低温状态下往反应液中加入苄基丙二酸二乙酯的无水溶剂溶液，升温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，过滤，浓缩，重结晶得化合物VIII；

所述的氢负离子还原剂可以为四氢铝锂或者硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钙；也可以为硼氢化钠与氯化锂或者三氯化铝或者碘或者氯化锌或者氯化钙或者氯化锆或者三氟化硼乙醚络合物中的一种的混合物；

所述的无水有机溶剂为乙醇或者甲醇或者四氢呋喃或者乙醚或者甲基叔丁基醚；且当氢负离子还原剂为四氢铝锂时，无水有机溶剂不为乙醇或者甲醇；

所述的苄基丙二酸二乙酯：还原剂的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶5.0。

(2)依次将化合物VIII和乙酸乙烯酯以及酶加入到有机溶剂中，升温反应直至原料斑点消失，过滤，浓缩得化合物VII；

所述的酶为脂肪酶或者脂酶中的一种或者几种；

所述的无水有机溶剂为乙酸乙酯或者乙酸乙烯酯或者四氢呋喃。

(3)将化合物VII加入到丙酮中，低于5℃下滴加琼斯试剂，完毕，相同温度下搅拌直至原料斑点消失，淬灭反应，萃取，浓缩得化合物VI；