[发明专利]贝前列素钠中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及贝前列素钠中间体及其制备方法。 

背景技术

贝前列素钠由日本东丽株式会社(Toray)开发，以商品名德纳在中国上市。上市的贝前列素钠的结构如式V所示，为4个异构体所组成的外消旋化合物。 

贝前列素钠属于前列环素类药物(prostacyclin,PGI₂)。前列环素是由血管内皮细胞合成的血管活性物质，具有抗血小板和扩张血管的作用，单纯PGI₂半衰期较短，药理作用十分有限。1992年，活化型PGI₂类似物口服药即贝前列腺素钠研制成功，由于其结构稳定，半衰期较长，临床上广泛用于治疗下肢慢性动脉闭塞性疾病(ASO)。 

专利EP084856、EP463162A1以及Tetrahedron,55(1999),2449-2474详细描述了贝前列素钠的合成，合成的路线如以下所示，其中，伯羟基经叔丁基二甲基氯硅烷保护，仲羟基经乙酰基保护，再经盐酸水解，通过DCC/DMSO氧 化，进行Witting-Horner-Emmon反应，经CeCl₃/NaBH₄还原，水解，再成钠盐。 

该合成路线存在以下缺点：氧化反应采用DCC(二环己基碳二亚胺)的毒性较大，反应生成的副产物尿素衍生物难以从体系中去除，从而影响了产品的质量。另外在还原之后还需脱除乙酰基，整条路线收率低。 

专利CN1680351A报道了另一条合成贝前列素钠的路线，其示意如下所示，该条路线经三乙基氯硅烷保护伯羟基和仲羟基，通过Swern氧化反应选择性地氧化伯羟基，再进行Witting-Horner-Emmon反应，DIBAL-H还原，水解，最终成钠盐。 

该反应路线的步骤比较短，在还原之前脱除了仲羟基上的保护基，但其Swern氧化和还原两步反应均需要-70～-80℃低温，还需要无水无氧操作，且对设备的要求较高，难以进一步工业化生产。 

因此，本领域迫切需要开发出一条易于工业化放大，收率高，且避免使用有毒试剂的工艺路线。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种贝前列素钠中间体及其制备方法，开发出一条易于工业化放大，收率高，且避免使用有毒试剂的贝前列素钠的制备工艺。 

本发明的第一方面，提供一种式I化合物，结构如下式所示， 

式中，R₁为甲基或乙基； 

R₂为H、C_1-4烷氧基烷基或四氢吡喃基； 

R为三烃基取代的硅氧基、-CHO、-CH₂OH或 

所述烃基选自：C_1-6烷基（优选为甲基、乙基、叔丁基）、C_6-10芳基（优选为苯基）或其组合。 

在另一优选例中，所述C_1-4烷氧基烷基为甲氧甲基、或乙氧基乙基。 

在另一优选例中，所述三烃基取代的硅氧基为一个烃基为叔丁基的三烃基取代的硅氧基。 

在另一优选例中，所述三烃基取代的硅氧基为叔丁基二甲基硅氧基或叔丁基二苯基硅氧基。 

在另一优选例中，所述式I化合物为： 

各式中，R₁为甲基或乙基； 

R₂为C_1-4烷氧基烷基或四氢吡喃基；优选甲氧甲基、乙氧基乙基、或四氢吡喃基； 

R’为三烃基取代的硅氧基；优选一个烃基为叔丁基的三烃基取代的硅氧基；更优地选自叔丁基二苯基硅氧基或叔丁基二甲基硅氧基。 

在另一优选例中，R₁为甲基；R₂为四氢吡喃基。 

在另一优选例中，R’为叔丁基二苯基硅氧基或叔丁基二甲基硅氧基。 

本发明的第二方面，提供一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤： 

(a)以式II化合物为原料，对式II化合物的羟基进行保护，生成式Ia所示结构的式I化合物；以及任选地 

(b)式Ia化合物脱去保护基R’，得到式Ib所示结构的式I化合物；以及任选地 

(c)式Ib化合物经氧化，得到式Ic所示结构的式I化合物；以及任选地 

(d)式Ic化合物与式X所示的磷酸酯反应，得到式Id所示结构的式I化合物，