[发明专利]β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

Public Library of Science (PLoS) One.杂志上的研究发现，β-咔啉类生物碱有希望开发成可阻止或至少减缓阿尔兹海默症、唐氏综合症和帕金森病引起的进行性虚弱无力效应的治疗药物。这类生物碱之一，一种名为去氢骆驼蓬碱(harmine)的物质可以抑制DYRK1A蛋白活性，DYRK1A蛋白在包括本发明的多项研究中被证实与tau蛋白磷酸化有关。tau蛋白磷酸化过程可以断开大脑细胞或神经元间的联系，这种现象已被TGen以往进行的研究证实与阿尔兹海默症有关（Frost D，Meechoovet B，Wang T，et al. PLoS ONE，2011，6(5): e19264.）。在这项研究中，实验室检测显示去氢骆驼蓬碱和一些其它β-咔啉类生物碱可以“有效的”减低三种形式的磷酸化tau蛋白的表达水平，抑制DYRK1A在与tau病理相关的多个位点对tau蛋白磷酸化的调节能力（Liu F，Liang Z，Wegiel J，et al. FASEB J，2008，22(9): 3224-33）。

Tau蛋白在神经元微管桥形成中起着重要的作用。这些微管桥可以使神经元突触像电脑线路板一样连接起来，使大脑细胞之间建立起相互联系。TGen神经变性研究中心主任Travis Dunckley博士说：“β-咔啉类生物碱对DYRK1A的药理抑制作用为改变阿尔兹海默症有关Tau蛋白病理行为的发生和进展提供了一种药物治疗的希望。”这些生物碱具有抗氧化作用，已被证明可以保护大脑细胞抵御神经递质过度刺激的影响。在这篇报道中也提到“这些生物碱是一些植物中含有的天然成分，可以影响多个中枢神经系统药物靶点”。提高DYRK1A蛋白选择性抑制活性，降低Tau靶点小分子抑制剂的毒副作用，同时改善其治疗效果是一项具有科学意义和潜在治疗价值的应用基础研究，以DYRK1A蛋白为靶标的药物设计也已成为研发治疗阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病相关药物的最新重要生长点，国外多个国家级研究小组正在为此进行过不懈的努力，虽然也取得了一定成效，但迄今尚无突破性的进展。

发明内容

本发明首次公开了一类具有DYRK1A蛋白抑制活性的β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。目前尚未见对此类化合物的任何报道。

药理实验结果表明，本发明的β-咔啉类生物碱衍生物具有更优良的抑制Tau蛋白磷酸化作用，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病。

本发明公开的新化合物是通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所示的β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐：

通式Ⅰ中：通式Ⅰ中：m=1~6；

R代表H、 CH₃(CH₂)_n，其中（n=0-5）、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、、或；

R¹代表H、F、Cl、CH₃、OH、OCH₃、CN；

R²代表-X(CH₂)_pY，其中 X=O、NH或CH₂，p=0~8，Y=H、 OH、NH₂、CN、COOH、COOMe、 Cl、 F、OCH₃、OCH₂CH₃、NHCH₃或NHCH₂CH₃；R²还可以代表Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、、、、或者，其中R³=H、OH或者OCH₃，R⁴=H、OH或者OCH₃；