[发明专利]一种制备更昔洛韦的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种更昔洛韦的制备方法。 

背景技术

更昔洛韦[化学名9-（1,3-二羟基-2-丙氧甲基）-鸟嘌呤]是核苷类抗病毒药鸟嘌呤核苷的衍生物（结构式如式1所示），1980年由Syntex Research的JulienVerheyden和John Martin合成，比阿昔洛韦具有更强更广谱的抗病毒作用，是高效、低毒、选择性强的抗病毒化疗剂，在临床上已得到广泛应用。1986年美国Syntex公司获得独家生产经营权。1988年6月首次在英国批准上市，随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等国也相继批准使用。1989年美国FDA正式批准它作为艾滋病并发致盲性巨细胞病毒（CMV）感染的一线药物。 

式 1 

1982年至今，关于更昔洛韦的合成文献报道很多，合成原理基本是一致的，以鸟嘌呤及其衍生物为主原料与各种乙酰氧甲基醚或卤甲基醚进行缩合反应，然后脱保护制得。也有通过环合反应制得更昔洛韦的报道，但由于工艺条件复杂，收率低而失去工业化意义。

欧洲专利EP49072报道以2-N-乙酰鸟嘌呤为原料，经六甲基二硅烷胺（HMDS）硅烷化后与1, 3 -二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合，柱层析分离异构体，水解，钯炭催化氢化脱苄基等反应后得到更昔洛韦。此合成工艺中用到硅烷化试剂、剧毒的氰化汞、柱层析及贵金属脱苄基，难以大量制备。 

专利EP74306以羟甲基二氧五环为原料，经醋酸酯解得1, 3-二乙酰氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与二乙酰鸟嘌呤缩合，水解得更昔洛韦。此专利采用不易得到的羟甲基二氧五环为原料。 

专利US4423050中以环氧氯丙烷为起始原料，经苄基保护、氯甲基化、乙酰化得1, 3-二苄氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与二乙酰鸟嘌呤缩合，钯炭催化氢化脱苄基，水解得更昔洛韦。该方法需对中间体进行柱层析分离，且需要昂贵的贵金属催化剂。 

专利CN99127165以1, 3-二卤-2-丙醇为起始原料，与多聚甲醛反应，用醋酸酐处理，制得1, 3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯，再与双乙酰鸟嘌呤缩合，得到新的中间体2-烷酰基-2(1, 3-二卤代-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤，此中间体与羧酸盐反应得到更昔洛韦衍生物，经水解得到更昔洛韦。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足而提供一种制备更昔洛韦的方法。 

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案为： 

一种制备更昔洛韦的方法，包括如下步骤：

a. 在1,3-二氯-2-丙醇[2]中加入多聚甲醛，在催化剂作用下反应制得半缩甲醛[3]，然后与醋酸酐反应得到1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]；

b. 将1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]在有机溶剂介质中，于C₁~C₂₀的四烷基溴化铵催化剂和脱水剂醋酸酐存在下，和无水醋酸钾或无水醋酸钠反应制得1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]；

c. 将1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]于有机溶剂介质中，在催化剂和脱水剂醋酸酐作用下与2,9-双乙酰鸟嘌呤[6]缩合反应制得三乙酰更昔洛韦[7]；

d. 三乙酰更昔洛韦[7]经水解制得更昔洛韦[1]。

按上述方案，所述步骤a中1,3-二氯-2-丙醇 [2]与多聚甲醛单体的摩尔比是1:1~1:5，优选为1:1~1:3；加入多聚甲醛后的反应温度为60^oC ~130^oC，优选为80^oC ~110^oC；反应时间为2~6小时；所述的醋酸酐是待前述反应体系冷却到0 ^oC ~40^oC，优选为10^oC ~30^oC后，直接加入到前述反应体系中一步反应制得1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]，所述1,3-二氯-2-丙醇 [2]与醋酸酐的摩尔比是1:1~1:5，优选为1:1~1:3，所述反应时间为4~8小时。 

按上述方案，所述步骤a的催化剂是按催化剂量使用的无机酸，1~8个碳的直链或支链烷基磺酸，6~7个碳的芳香烷基磺酸，优选为浓硫酸，甲磺酸或对甲苯磺酸（PTS）。所述1,3-二氯-2-丙醇与催化剂的摩尔比为1:0.005~1:0.1。