[发明专利]一种制备更昔洛韦的方法

权利要求书

1.一种制备更昔洛韦的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a. 在1,3-二氯-2-丙醇[2]中加入多聚甲醛，在催化剂作用下反应制得半缩甲醛[3]，然后与醋酸酐反应得到1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]；

b. 将1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]在有机溶剂介质中，于C₁~C₂₀的四烷基溴化铵催化剂和脱水剂醋酸酐存在下，和无水醋酸钾或无水醋酸钠反应制得1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]；

c. 将1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]于有机溶剂介质中，在催化剂和脱水剂醋酸酐作用下与2,9-双乙酰鸟嘌呤[6]缩合反应制得三乙酰更昔洛韦[7]；

d. 三乙酰更昔洛韦[7]经水解制得更昔洛韦[1]。

2.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤a中1,3-二氯-2-丙醇 [2]与多聚甲醛单体的摩尔比是1:1~1:5；加入多聚甲醛后的反应温度为80^oC ~110^oC；反应时间为2~6小时；所述的醋酸酐是待前述反应体系冷却到0 ^oC ~40^oC后，直接加入到前述反应体系中一步反应制得1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]，所述1,3-二氯-2-丙醇 [2]与醋酸酐的摩尔比是1:1~1:5，所述反应时间为4~8小时。

3.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤a的催化剂是按催化剂量使用的无机酸，1~8个碳的直链或支链烷基磺酸，6~7个碳的芳香烷基磺酸。

4.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤b中的1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]与无水醋酸钾或无水醋酸钠的摩尔比为1:2~1:6；所述1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]与醋酸酐的摩尔比为1:0.2~1:3；所述的反应温度为100^oC ~140^oC；所述的反应时间为18~30小时。

5.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤b中的催化剂四烷基溴化铵优选为四甲基溴化铵或四丁基溴化铵。

6.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤b中的有机溶剂是N, N-二甲基甲酰胺，N, N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈或石油醚。

7.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤c中2,9-双乙酰鸟嘌呤[6]与1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]的摩尔比是1:1~1:6；所述的反应温度为120^oC ~150^oC；所述的反应时间为2~6小时；所述2,9-双乙酰鸟嘌呤[6]与醋酸酐的摩尔比为1:0.1-1:2。

8.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤c的催化剂是按催化剂量使用的无机酸，1~8个碳的直链或直链烷基磺酸，6~7个碳的芳香烷基磺酸。

9.根据权利要求1所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于：所述步骤c中的有机溶剂是N, N-二甲基甲酰胺，N, N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，石油醚或二氧六环。