[发明专利]一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法。

背景技术

青蒿素，又名黄花蒿素，是由菊科植物黄花蒿所提炼出来的具有过氧桥结构的倍半萜内酯化合物，是我国在世界上首次研制成功的一种治疗恶性疟原虫所引发的疟疾的特效药。在青蒿素的基础上，经过结构改造，又得到蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等化合物。其中蒿甲醚的抗疟活性是青蒿素的6倍。

蒿甲醚（Artemether），化学名为(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氢-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平，分子式为C₁₆H₂₆O₅，分子量为298.38，结构式如下：

目前，蒿甲醚的制备方法为双氢青蒿素经过甲醚化得到蒿甲醚，但所得的产物有α-蒿甲醚和β-蒿甲醚两种差向异构体。其中β-蒿甲醚具有脂溶性好、药效高等特点，药品中用到的主要是β-蒿甲醚；而α-蒿甲醚抗疟活性小，仅是一种醚化反应的副产物。在以二氯甲烷为溶剂进行甲醚化反应时，生成76~78%的β-蒿甲醚和10~15%的α-蒿甲醚，但经过结晶，醚化反应母液中α-蒿甲醚含量约有50％，而药效高β-蒿甲醚的含量仅为12~18%。如果单纯将产物中的α-蒿甲醚丢弃既污染了环境还需要消耗其他资源来进行处理，不符合现在环保的要求。对于其他双氢青蒿素醚类衍生物如蒿乙醚等，同样会有α-蒿乙醚等不需要的构型，作为废物丢弃，不仅需要消耗其他资源进行处理而且造成了生产成本的提高。因此，有必要寻找方法将这些醚化反应母液中的醚类化合物转变为双氢青蒿素，从而为现有的合成双氢青蒿素醚类衍生物的发明提供一种双氢青蒿素的来源，节约成本，达到废物利用的目的。

Peter Buchs等人在EP-A-330和EP-A-520中公开了一种将α-异构体转化为β-异构体的方法。但该方法使用柱层析分离技术，操作过于复杂，不利于工业化生产。而且该方法经试验证明，只适用于α-蒿乙醚的转化，对于α-蒿甲醚的转化效果不佳，存在很大的局限性。

李志方等人在公开号为CN101857599A的中国专利中提供了一种方法，将双氢青蒿素醚类衍生物α-异构体溶解于浓度为30~70%（V/V）的乙酸水溶液中，然后向其中加入高氯酸作为催化剂，在室温至80℃的温度范围内，搅拌2~24小时，析出双氢青蒿素白色粗结晶，用上述乙酸水溶液洗涤得到的粗结晶，然后干燥得到双氢青蒿素产物。但实际应用中，由于α-异构体主要存在于母液中，依照该方法，根本无法得到预期收率的双氢青蒿素，且纯度偏低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为高纯度的双氢青蒿素的方法，并且本发明所述方法双氢青蒿素的收率较高。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法，双氢青蒿素醚类衍生物与醚水解试剂混合，0~80℃反应1~24小时，过滤收集固体精制即得；其中，所述醚水解试剂为试剂A或试剂B，所述试剂A为质子酸的10v/v%~90v/v%的水溶液和/或氧化剂的10v/v%~90v/v%的水溶液；所述试剂B为路易斯酸和/或强亲核试剂，所述醚水解试剂的溶质与所述双氢青蒿素醚类衍生物的摩尔比≧1。

其中，本发明所述双氢青蒿素醚类衍生物可以为任意一种商品化的双氢青蒿素醚类衍生物或它们任意比例的混合物。

优选的，所述双氢青蒿素醚类衍生物为式I所示化合物中的一种或几种，

其中，式I中的R为烷基、羰基或芳基。

优选的，所述式I所示化合物具有式II和式III所示构型，

其中，式II和式III中的R为烷基、羰基或芳基。

式II所示化合物与式III所示化合物为差向异构体，为式I所示化合物的两种构型，即本发明所述双氢青蒿素醚类衍生物为式II所示α-构型双氢青蒿素醚类衍生物、式III所示β-构型双氢青蒿素醚类衍生物或两种构型的混合物。

在一些实施方案中，本发明所述双氢青蒿素醚类衍生物为式II和/或式III所示化合物的一种或几种，其中，式II和式III中的R为甲基或乙基。即所述双氢青蒿素醚类衍生物为α-蒿甲醚、α-蒿乙醚、β-蒿甲醚或β-蒿乙醚中的一种或几种。