[发明专利]一种丹参酮I类衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其是一种制备抗肿瘤的丹参酮I衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

丹参为唇形科植物丹参（SALVIA MILTIORRHIZA BUNGE）的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，入药历史悠久。丹参味苦、微辛，性微寒，归心、肝经，具有祛瘀止痛、活血通经、养血安神、凉血消肿的作用。

随着化学、分子生物学等技术方法的飞速发展，人们对中药丹参复杂化学成分的研究也不断深入。根据现有研究结果，丹参由脂溶性与水溶性两类化学成分构成。其中，丹参酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ等为丹参主要有效成分，在高血压、冠状动脉疾病、心肌梗死、脑血栓等心血管疾病的临床治疗中发挥重要作用。研究表明，丹参酮具有天然抗氧化作用、可降低钙超载、抑制中性粒细胞的活化及心肌细胞凋亡、清除氧自由基，从而起到防治心肌再灌注损伤、减少脑损伤的作用；丹参酮类的邻醌或对醌结构易与其二酚类衍生物发生互变，在氧化还原转变过程中引起电子传递作用；同时，其代谢产物容易作为生物反应的辅酶参与多种生化反应，主要表现为抗菌消炎等作用。此外，丹参酮还具有活血通经、改善肝脏微循环、温和的雌激素样作用以及镇静等中枢神经系统抑制作用。近年来，随着丹参酮药理作用研究的不断深入，其广泛的抗肿瘤活性逐渐被人们发现，并成为新的研究热点。

但是，现目前获得丹参酮类化合物主要是通过提取后分离丹参中天然的丹参酮类化合物，在研究丹参酮类化合物药学活性时存在以下缺陷限制了其在临床上的运用：1. 丹参酮单一化合物从天然植物中提取及分离必须综合使用吸附，沉淀，萃取，离子交换和色谱等多项技术，其收率非常低，成本造价太高。2. 天然存在的丹参酮类化合物绝大多数水溶性极低，口服使用生物利用度较低；同时也难以制成其他适宜的给药剂型。3. 目前合成丹参酮类化合物的路线均存在着成本较高、反应条件苛刻、路线偏长、对环境污染大等问题。

发明内容

本发明以丹参酮I为先导化合物，设计并合成出了一系列新型化合物，其特征是在丹参酮I分子A环的不同位置上引入各种类型的取代基，选择性的保留丹参酮I分子C环上的羰基的数量，以及将丹参酮I分子D环还原为二氢呋喃环；体外抗癌活性实验（MTT法）研究表明，本发明化合物均表现出对肿瘤细胞的增殖抑制作用，部分化合物的活性好于或等于阳性对照药物三氧化二砷，经初步药理实验表明，本发明化合物对裸鼠肿瘤细胞异体移植模型和小鼠肿瘤模型均有不同程度的抑制作用。

同时本发明还提供一种方法简单，不影响环境，工艺稳定，并宜于工业化生产的制备丹参酮I类衍生物的方法。

本发明化合物的结构通式如下式：

                                              丹参酮I类衍生物通式 I

 其中R₁~R₄表示：取代基可以在A环上有4个相同或不同取代基；

R₁~R₄代表的取代基为：氢、氯、溴、碘、氟、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氨基、C1~C4烷基单取代胺基、C1~C4烷基双取代胺基、C0~C4烷基（取代）苯基胺基、C0~C4烷基（取代）苄基基胺基、1-吗啉基、哌啶基、乙酰氨基、、N-脲基、N-硫脲基、胍基、硝基、三氟甲基、氰基、乙酰基、C1~C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1~C4烷胺基磺酰基、烯丙胺基磺酰基、吗啉-1-基磺酰基、哌啶-1-1基磺酰基；

D环为二氢呋喃或呋喃环。

 2. 权利要求1 的化合物，R₁~R₄取代基可以同时代表相同的取代基，也可以同时各自代表不相同的取代基。

3. 权利要求1 的化合物，其中R₁~R₄代表：氢、氯、溴、碘、氟、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氨基、C₁~C₄烷基单取代胺基、C1~C4烷基双取代胺基、C0~C4烷基（取代）苯基胺基、C₀~C₄烷基（取代）苄基基胺基、1-吗啉基、哌啶基、乙酰氨基。

4. 权利要求3的化合物，其中R₁~R₄代表：氢、碘、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氨基、C₁~C₄烷基单取代胺基、C₁~C₄烷基双取代胺基1-吗啉基、哌啶基、乙酰氨基。