[发明专利]两种姜黄素有机药物共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及两种新型姜黄素有机药物共晶及其制备方法。

背景技术

超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，其核心内容是通过分子间弱相互作用进行的分子识别和超分子自组装；而晶体工程的基础亦是分子间的弱相互作用和分子识别。晶体工程学将超分子化学的原理和方法用于晶体的设计与生长，即得到可以调控结构，改进物理化学性质的新晶体。

药物共晶的设计与合成与超分子合成元的设计与合成是等同的。药物共晶设计主要考虑氢键的成键原理和评估潜在的分子间相互作用的强度。药物分子与适合的共晶试剂间通过氢键自组装，或者用带有饱和性和方向性的非共价键（如芳香环或苯环的范德华力、п-п共轭作用和卤键）组装形成一种新型结构，即药物共晶。

药物共晶多数是以氢键为基础形成的，一般通过氢键受体和氢键给予体的链接来形成氢键。通过氢键形成的药物共晶既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键；在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的物理化学性质的目的，这一点为药物共晶在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。在不改变药物结构及本身的药理性质的情况下，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶。

上世纪八十年代，我国仿制了大批在国外已经上市的化学药物，并且在化学结构、纯度、制剂形式和质量标准方面几乎都达到了与国外产品一致的水平。然而，临床应用表明，某些仿制药物与国外同种药物在效果上差异很大。随着药物科学的不断发展，大量实验证明固体化学药物的晶型与其临床生物活性的密切相关。为了提高药物的质量，关于药物晶型的研究已成为药物研究不可或缺的内容之一，而且国内外关于晶型物质的专利保护数量亦在逐年上升。晶型是从固体物质层面对化学药物进行保护，作为继药物结构保护之后的二次知识产权专利保护，可以有效地延长化学药物的专利保护期限。现阶段，对于药物晶型的放大生产相关工作已经展开，有理由相信相关产品的上市指日可待。

姜黄素是一种从姜科植物姜黄、莪术、芥末、郁金、咖喱等的根茎中提取的一种天然的脂溶性酚性物质，是植物界很稀少的二酮类色素。现代研究发现姜黄素可以抑制炎症反应、抗肿瘤、抗H IV、抗氧化、抗菌等多种药理作用，且毒性低。姜黄素抗癌作用机制是通过以下途径进行的：

⑴抗氧化；

⑵抑制致癌物活化；

⑶抑制花生四烯酸代谢产物的形成；

⑷抑制癌基因表达，诱导凋亡，调节细胞信号转导通路。

1985年印度科学家Kuttan首次提出姜黄素的抗癌作用。美国国立癌症研究所已经将其列为第三代癌化学预防药并以进入临床试验阶段。姜黄素与丝裂霉素C配伍后，降低了丝裂霉素C的用药剂量，同时可以降低单独运用丝裂霉素C产生的肾毒性和骨髓抑制，可提高丝裂霉素C治疗乳腺癌的效果。

然而姜黄素难溶于水，在体外也容易被氧化，在体内吸收少，代谢过快（血浆中消除半衰期仅为7.4min），有生物利用度低、血浓度低等弊端。近年来，关于姜黄素的剂型主要有微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束、纳米粒、环糊精包合物及滴丸。然而微球、纳米粒、固体分散体、脂质体等需要大量的载体辅料；微乳制剂含有大量表面活性剂具有潜在的毒性；制备磷脂复合物时需要在一定温度下药物与磷脂进行复合反应并除去溶剂，这样可能引起姜黄素的降解。如何制备载药量高、载体辅料少及制备过程不影响药物稳定且简单易行的剂型成为科研工作者的目标之一，此时共晶便成为首选方案之一。

作为传统的中药，姜黄素逐渐被证实在抗肿瘤、抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗凝、降血脂、抗突变、保肝等方面具有广阔的开拓空间，发展前景十分诱人。

发明内容

本发明的目的旨在提供两种姜黄素药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性质进行表征。

本发明选用的药物活性成分(API)是姜黄素，4，4’-联吡啶-N，N’-二氧化物作为共晶前躯体(CCF)，制备得到两种新型结构的药物共晶。其晶体结构简述如下：

本发明中有机药物共晶1选用乙醇和丙酮为溶剂，共晶2选用甲醇和丙酮为溶剂，均采用加热-室温挥发法的方法。