[发明专利]一种邻硝基芳酰氮芥衍生物的制备及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物，以及这种化合物的制备方法及用途。更确切讲是本发明涉及一种邻硝基芳酰氮芥衍生物，以及这种衍生物的制备方法和用途。

背景技术

氮芥是最早的抗肿瘤药物之一。它在体内形成高度活泼的乙撑亚胺离子或碳正离子，成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中的富电子基团(如羟基、氨基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。

氮芥类化合物属于细胞毒类药物，是非结构专一性抗肿瘤生物烷化剂，其中N，N-(2-氯乙基)氨基是抗肿瘤活性功能基。氮芥类药物研究开发活跃，临床氮芥类药物众多，在治疗肿瘤方面发挥了重要作用，并在国内外得到广泛的运用。但氮芥类化合物在抑制和杀伤增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的正常细胞，如：骨髓瘤细胞，肠上皮细胞，毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。因此，氮芥类化合物存在不良反应多、毒性大、选择性低等问题。(Caoutsis C，Sambani，C；Trafalis，D.T.P；Peristeris，P.Eur.Mixed Disulfide of β-Mercap-β-pentamethylene-propionic Acid and Cysteine[1(L)-Amino 5，5-penta-menthylene-3，4-dithiahexane-1，6-dicarboxylic Acid，MCPA-ss-lys][J].J.Med.Chem.1999，34：645-652；Coggiola B，Pagliai F，Allegrone G，et al.Synthesis and biological activity of mustard derivatives of combretastatins[J].Bioorg.Med.Chem.Lett，2005，15(15)：3551-3554.；李明喜，郑法雷，抗肿瘤(化疗)药的肾毒性[J].内科急危重症杂志，1997，3(1)，39-40；秦少波，抗肿瘤化疗药物对心脏的毒性反应[J]，中国实用医药，2009，4(25)，254-255；梁昱，抗肿瘤化疗药物所致的神经毒性研究进展[J]，临床内科杂志，2006，23(6)，430-432.)

发明内容

本发明提供一类新的邻硝基芳酰氮芥衍生物，这类化合物可克服现有技术不足，能够降低盐酸氮芥的毒性，显著提高盐酸氮芥的肿瘤治疗效果。本发明同时提供这种化合物的用途及其制备方法。

本发明的邻硝基芳酰氮芥衍生物参见式1，

式中R为邻硝基苯基或邻硝基苯氧基，相应的化合物的结构式参见式2和式3。

式1所示的邻硝基芳酰氮芥衍生物的一种制备方法是以碳酸钠为缚酸剂，将酰氯在干燥丙酮中加热搅拌，点滴二乙醇胺的丙酮溶液，回流充分反应后蒸干丙酮，加蒸馏水溶解，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，经浓缩，硅胶柱层析得到二羟基化合物，再以所得的二羟基化合物与氯化亚砜在二氯甲烷中反应得目标产物。

式1所示的邻硝基芳酰氮芥衍生物的另一种制备方法是是二乙醇胺与氯化亚砜溶于二氯甲烷中，冰浴搅拌条件下充分反应后除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷，得到二氯乙胺的盐酸盐，将二氯乙胺的盐酸盐再与酰氯在冰浴中依Schotten-Baumann反应，得到目标产物。

由上述内容可知，式1所示的化合物可用两种方法制备，但采用第二种方法更为简单易行，因此建议采用第二种制备方法。

式1所示的邻硝基芳酰氮芥衍生物具有抗肿瘤活性，可以在制备抗肿瘤药物中应用。

本发明以邻硝基苯乙酸及邻硝基苯氧乙酸作为氮芥抗肿瘤生物烷化剂的载体，使氮芥钝化，不易产生细胞毒作用；但肿瘤细胞酰胺水解酶与还原酶活性比正常细胞的高，而pH值低，使硝基在肿瘤细胞中优先还原，而酰胺在高活性酰胺水解酶、低pH值和硝基还原所得氨基的邻助效应下，邻硝基苯乙酸及邻硝基苯氧乙酸迅速环化为稳定的五元环或六元环，释放足量的活化氮芥在肿瘤细胞中产生细胞毒作用，提高了氮芥对肿瘤细胞的选择性；同时硝基未还原而酰胺直接水解部分也释放活化氮芥和邻硝基苯乙酸及邻硝基苯氧乙酸，二者产生协同抗肿瘤作用，氮芥的活化途径亦对肿瘤细胞有选择性。