[发明专利]制备β-胸苷的方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体涉及制备β-胸苷的方法。

背景技术

齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准上市的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。齐多夫定（AZT）化学名为3'-叠氮-3'-脱氧胸腺嘧啶核苷，其结构式如下所示。

β-胸苷是制备齐多夫定的一个关键中间体。目前，β-胸苷的合成工艺多采用化学合成法。其中，CN1055293C和《药学进展》(2005，29(7)，327-331)报道的如下合成路线在生产上得到了应用。

该路线需要对羟基进行反复的保护和脱保护步骤，原料成本高，工业化生产不经济，且带来较多三废排放。

印度专利IN531/CHE/2007公开了如下合成路线。

该专利以5-甲基尿苷为原料，经脱水、溴代、氢化脱溴得到β-胸苷。在最后一步脱溴反应中，首先需通氨气将反应混合物的pH调至7.5-8，以中和前步反应中过量的溴化氢，然后再加入醋酸铵来中和反应中不断产生的溴化氢。

中国专利CN102086222A对上述合成路线进行了修改。其在进行最后一步的氢化脱卤反应前，首先用氢氧化钠将整个反应体系的pH调至中性，然后再加入乙酸钠来中和反应中不断产生的卤化氢。

上述两种工艺存在同样的缺点：反应中均发现反应底物和反应产物的糖苷键均容易断裂，反应产物中有10-15%的副产物胸腺嘧啶。而胸腺嘧啶与β-胸苷的理化性质十分相近，难以通过结晶精制的方法除去。因此，制得的β-胸苷收率不高，纯度也不好。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便、产率高、纯度好的β-胸苷的制备方法。

本发明提供了一种式I所示β-胸苷的制备方法，包括步骤：在氢气气氛中，在催化剂的存在下，在pH值为6.5-8.0的缓冲体系中，将式II所示化合物进行脱卤反应，从而得到式I所示β-胸苷；

其中，X为Cl、或Br。

在另一优选例中，所述的脱卤反应在常压下进行。

在另一优选例中，所述的缓冲体系的pH值为7.0~8；优选7.0~7.6。

在另一优选例中，所述的缓冲体系的pH值为6.5~7.0；较佳地，在pH值为6.5-7.0的缓冲体系中进行所述脱卤反应1-5小时（较佳地为2-5小时）后，还包括步骤：用pH值大于7.5的缓冲体系或碱将反应体系的pH值调整为7.5-8.5，然后继续进行脱卤反应(通常反应2-20小时；优选反应5-10小时)。

在另一优选例中，所述的碱包括：有机碱和/或无机碱。

在另一优选例中，所述的有机碱包括选自下组的碱：氨的水溶液、氨的醇溶液、三(C_1-4烷基)胺（如三甲胺、三乙胺等）、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；更优选地，所述的有机碱包括：氨的水溶液、氨的甲醇溶液、三乙胺、或其组合。

在另一优选例中，所述的无机碱包括选自下组的碱：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、或其组合；更优选地，所述的无机碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、或其组合。

在另一优选例中，所述的缓冲体系是磷酸盐缓冲体系。

在另一优选例中，所述反应体系中还包含惰性溶剂，所述惰性溶剂包括：水、水溶性溶剂、或其组合。

在另一优选例中，所述的水溶性溶剂包括：C_1-4烷基醇、四氢呋喃、或二氧六环。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂为水。

在另一优选例中，所述的脱卤反应在20~60℃下进行；优选在20~40℃下进行。

在另一优选例中，所述的脱卤反应，反应2-20小时；优选反应5-10小时。

在另一优选例中，所述的催化剂包括选自下组的催化剂：Ru/C、Pd/C、Pd/CaCO₃、Pd/BaSO₄、Raney-Ni、或镍合金催化剂。

在另一优选例中，所述的催化剂为Raney-Ni。

在另一优选例中，所述步骤之前还包括步骤：

(a)于惰性溶剂中，在碱和脱水剂的存在下，将式IV所示的5-甲基尿苷进行脱水反应，从而得到式III所示的2,2’-脱水胸苷；