[发明专利]一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，常发病于老年男性，在美国是除皮肤癌之外第二大常见男性癌症。

卡巴他赛(Cabazitaxel，商品名Jevtana)是赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis SA)研发的一种微管抑制剂，与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者的新药，具体化学结构式如下：

卡巴他赛是一种紫杉醇类似物，化学结构十分复杂，结构上具有11个手性碳原子，与抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇结构类似，是一种白色至灰白色化合物，作用机制也同紫杉醇和多西他赛一样，是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。与其它紫杉醇类药物相比，卡巴他赛发生药物耐受性的几率低，可用于治疗多耐药性肿瘤，此外该药可透过血脑屏障(Blood Brain Barrier,BBB)。

卡巴他赛因其疗效卓越而在2010年6月17日被FDA批准与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌，并在美国上市销售；2011年4月，在欧盟成员国及几个其他国家也获批上市。Jevtana的上市，给前列腺患者带来了更多的治疗机会。

目前合成卡巴他赛的主要工艺为赛诺菲-安万特公司的化合物专利申请WO9630355报道的合成工艺，具体合成路线如下所示：

上述路线是采用10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)为原料，对7位和10位上羟基选择性甲基化后得到7，10-二甲氧基-10-巴卡丁Ⅲ，然后与各种多烯他赛侧链之一缩合、水解后得到目标产物卡巴他赛(7，10-二甲氧基多西他赛)，该工艺反应路线长、反应条件苛刻、工艺复杂、多步需要柱层析纯化、收率较低、总收率仅为5%，显然不符合工业化生产要求。

中国专利申请CN201110162562公开了一种卡巴他赛的合成方法，该方法以异冰片为原料，经过五步反应制备叔丁基二甲基硅(TBS)保护的(3R，4S)-β-内酰胺；在碱作用下对10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)中C-7和C-10位羟基进行甲醚化反应得到7，10-二甲氧基-10-巴卡丁Ⅲ，然后在碱性条件下与TBS保护的(3R，4S)-β-内酰胺进行酯化反应，最后酸解脱去保护基得卡巴他赛(Cabazitaxel)，具体合成路线如下所示：

该专利路线公开的五步合成TBS保护的(3R，4S)-β-内酰胺，总收率只有16%，采用的叔丁基二甲基氯硅烷价格较贵；其后进行的三步反应总收率也只有17%。因此，该合成工艺整体收率不到3%，且多步采用过柱分离及混合溶剂重结晶方法，需要使用大量的有机溶剂，产生废水和废溶剂较多，导致生产成本增加，并且造成了环境污染，整个反应耗时较长，反应收率较低，产品纯度不高，也显然不能满足工业应用要求。

中国专利申请CN201110298014.2也公开了一种卡巴他赛的制备方法，该方法直接以10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)为原料，先对10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)的C-7和C-10位羟基进行甲醚化反应得到7，10-二甲氧基-10-巴卡丁Ⅲ（式2化合物)，然后在碱性条件下与乙氧基乙基(EE)保护的(3R，4S)-β-内酰胺进行酯化反应，最后酸解脱去保护基得卡巴他赛(Cabazitaxel)，具体合成路线如下所示：

该专利路线中的三步合成反应条件苛刻，选择性差，收率低、终产品纯度低，也不适合工业化生产要求。

发明内容

针对现有技术存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种用于合成卡巴他赛的中间体及其制备方法和该中间体在制备卡巴他赛中的应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度卡巴他赛的目的，满足卡巴他赛的工业化生产需求。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种卡巴他赛中间体，具有式Ⅰ所示的化学结构式：

式中的TES为三乙基硅烷(Triethylsilane)的缩写。

一种所述中间体的制备方法，包括如下合成路线中的步骤B或步骤A～步骤B：

其中：步骤A是指式1化合物与甲基化试剂进行甲基化反应得到式2化合物；步骤B是指式2化合物与式3化合物进行缩合反应得到所述中间体Ⅰ。