[发明专利]一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种卡巴他赛中间体，其特征在于，具有式Ⅰ所示的化学结构式：

式中的TES为三乙基硅烷的缩写。

2.一种权利要求1所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤B或步骤A～步骤B：

其中：步骤A是指式1化合物与甲基化试剂进行甲基化反应得到式2化合物；步骤B是指式2化合物与式3化合物进行缩合反应得到所述中间体Ⅰ。

3.根据权利要求2所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤A的操作如下：先将式1化合物溶于有机溶剂A中，然后在碱性条件下与过量的甲基化试剂进行甲基化反应。

4.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂A为含氮杂环类溶剂或磷酸酯类溶剂。

5.根据权利要求4所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的含氮杂环类溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或吡啶；所述的磷酸酯类溶剂为磷酸三乙酯。

6.根据权利要求4所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂A中还添加有醚类溶剂、苯类溶剂、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种溶剂，且所述溶剂的添加体积不超过有机溶剂A总体积的50%。

7.根据权利要求6所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环；所述的苯类溶剂为甲苯。

8.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的碱性条件是指在有机碱或无机碱存在下；所述的有机碱为三乙胺、二乙胺或吡啶；所述的无机碱为氢化钠、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

9.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、碘甲烷或溴甲烷。

10.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的甲基化试剂与式1化合物的摩尔比为(2.0～30.0):1。

11.根据权利要求2所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤B的操作如下：先将式2化合物悬浮于无水醚类溶剂中，然后降温到-40～-50℃，加入有机碱或无机碱；保温搅拌0.5～1.5小时后加入式3化合物，加毕继续保温搅拌10～60分钟；自然升温到0～30℃，继续搅拌至反应结束；进行后处理。

12.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的无水醚类溶剂是指无水四氢呋喃或无水二氧六环。

13.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为六甲基二硅氮烷基锂、六甲基二硅氮烷基钠、六甲基二硅氮烷基钾或正丁基锂；所述的无机碱为NaH、KH或CaH₂。

14.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述式3化合物与式2化合物的摩尔比为(1.0～5.0):1。

15.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应结束，将反应液冷却到-5～-15℃，滴加饱和氯化铵水溶液；分液，水相用乙酸乙酯萃取；合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥；减压浓缩；将得到的浅黄色固体用30%甲醇水溶液重结晶；过滤、洗涤、真空干燥。

16.一种权利要求1所述的卡巴他赛中间体的应用，其特征在于，将所述中间体在酸性条件下水解脱去三乙基硅烷保护基，制得卡巴他赛，反应式如下：

17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，由所述中间体Ⅰ制备卡巴他赛的操作如下：先将所述中间体Ⅰ溶于适宜的有机溶剂B中，然后降温到0～5℃，滴加酸溶液，滴毕，保温搅拌至反应结束；进行后处理。

18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于：所述的有机溶剂B为乙醇或乙酸乙酯。