[发明专利]一种替卡格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说是一种替卡格雷的制备方法。

背景技术

替卡格雷，化学名(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-difluoro phenyl)cyclopropylamino]-5-(propylsulfanyl)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1，2-diol，美国化学文摘登记号CAS NO：274693-27-5，具有式I的结构式：

I替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。本品由阿斯利康公司研发生产，商品名为Brilinta，片剂于2010年欧洲首次上市，目前已经在全球几十个国家销售，该药上市以后，在临床应用过程中，显示了良好的治疗效果。研究显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加，同时该药与氯吡格雷副作用相似，并不增多，这无疑是对抗血小板治疗的一大进步。

现有的用于制备化合物I的报道主要有(1)WO9905143(2)WO0192263等

在原研厂家阿斯利康公司的专利WO9905143中涉及到了一条化合物I的制备路线(Scheme 1)

该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高，因此并不能作为合成化合物I的首选路线。

阿斯利康公司在专利WO0192263中涉及到了另外一条化合物I的制备路线(Scheme 2)。

该路线同样存在路线较长，总收率偏低的缺点，因此也不适宜作为大规模工业化生产的最优路线。

发明内容

本发明提供了一种可以克服上述不足的替卡格雷的制备方法，其制备路线如Scheme 3所示，该方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，同时在对已有路线中裸露羟基进行适当的保护之后，使反应的产率得到大幅的提升，极大地降低了生产成本，为替卡格雷实现低成本的工业化生产提供了一种方法。本发明所提供的如Scheme 3所示的替卡格雷的合成方法在已公开的文献中均没有进行过描述。

其具体过程为：

化合物VI的制备：化合物VII在溶剂中，碱作用下，与化合物LCH₂CH₂OR反应制备化合物VI。所述的溶剂为四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺或者二乙醚或者二异丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一种或者几种，优选四氢呋喃；强碱为叔丁醇钾或者氢化钠或者叔戊醇钠；L为氯或者溴或者碘。

化合物V的制备：化合物VI在溶剂中，加入重金属催化剂，加压氢化脱Cbz保护得到化合物V。所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃中的一种或者几种，优选乙醇；重金属催化剂为钯碳或者氢氧化钯，优选钯碳。

化合物IV的制备：化合物V在溶剂中，加入碱，在高温条件下与4，6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应得到化合物IV；所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃中的一种或者几种，优选乙醇；碱为氢氧化钠或者氢氧化钾或者氢氧化锂或者三(C_1-6)烷基胺类，优选三乙胺；高温条件为100℃-180℃，优选100℃-125℃。

化合物III的制备：化合物IV在水中，加入酸，与碱金属的亚硝酸盐反应得到化合物III。所述的酸为甲酸或者醋酸或者稀盐酸或者稀硫酸中的一种或者几种，优选醋酸；碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。

化合物II的制备：化合物III在溶剂中，加入碱，与(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺反应得到化合物II。所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者乙腈中的一种或者几种，优选乙醇；碱为三(C_1-6)烷基胺类，优选三乙胺。