[发明专利]一种替卡格雷的制备方法

权利要求书

1.一种替卡格雷的制备方法，其特征是经历如下所示的反应过程：

(1)化合物VII在溶剂中，碱作用下，与化合物LCH₂CH₂OR发生亲核取代反应制备化合物VI；

所述的溶剂为四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺或者二乙醚或者二异丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一种或者几种；强碱为叔丁醇钾或者氢化钠或者叔戊醇钠；L为氯或者溴或者碘；

(2)化合物VI在溶剂中，加入重金属催化剂，加压氢化脱Cbz保护得到化合物V：

所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃中的一种或者几种；重金属催化剂为钯碳或者氢氧化钯；

(3)化合物V在溶剂中，加入适当的碱，在高温条件下与4，6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应得到化合物IV：

所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃中的一种或者几种；碱为氢氧化钠或者氢氧化钾或者氢氧化锂或者三(C_1-6)烷基胺类；高温条件为100℃-180℃；

(4)化合物IV在水中，加入酸，与碱金属的亚硝酸盐反应得到化合物III：

所述的酸为甲酸或者醋酸或者稀盐酸或者稀硫酸中的一种或者几种；碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾；

(5)化合物III在溶剂中，加入碱，与(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺反应得到化合物II：

所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者乙腈中的一种或者几种；碱为三(C_1-6)烷基胺类；

(6)化合物II在溶剂中，加入脱保护试剂，脱保护基得到化合物I：

所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃中的一种或者几种；脱保护试剂为三氟乙酸或者盐酸；

其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

2.如权利要求1所述的一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述溶剂优选四氢呋喃；所述碱优选叔丁醇钾；

其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

3.如权利要求1所述的一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的溶剂优选乙醇；所述的重金属催化剂优选钯碳；

其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

4.如权利要求1所述的一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的溶剂优选乙醇；所述碱优选三乙胺；所述的高温条件优选100℃-125℃；

其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

5.如权利要求1所述的一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，所述的酸优选醋酸；所述的碱金属的亚硝酸盐优选亚硝酸钠；

其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

6.如权利要求1所述的一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(5)中，所述的溶剂优选乙醇；所述的碱优选三乙胺；

其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

7.如权利要求1所述的一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(6)中，所述的溶剂优选乙醇；所述的脱保护试剂优选盐酸；

其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。