[发明专利]一种取代吡唑醚类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种取代吡唑醚类化合物的制备方法。

背景技术

杀菌剂唑菌酯（pyraoxystrobin，CN1657524）具有高效、广谱的杀菌活性，在该化合物的研究过程中发现如下通式化合物也具有很好的杀菌活性：

专利WO9933812中虽提到了多条路线制备该类化合物，但均使用常规合成方法，反应时间长，过程繁琐，且目标产物是通过柱层析提纯得到的，收率不足50%。由于反应过程中极容易产生N-烷基化异构体副产物且提纯困难，用已知的其他方法也不能很好的解决此问题，因而难以实现规模化生产。

发明内容

为了满足工业化生产的需要，本发明致力于开发一种收率和纯度较高、且成本又较低的制备结构式I的方法。发明人经过详尽的研究，提出了本发明所用的方法以解决现有技术中存在的“易产生副产N-烷基化异构体、提纯困难”的难题。

本发明的技术方案如下：

一种如式（I）所示的取代吡唑醚类化合物的制备方法，反应式如下：

式中：R₁选自CH₃或Cl；n=0-2；R₂选自H或CH₃；R₃选自CH₃；X选自Cl或Br；Q选自Q₁、Q₂、Q₃或Q₄：

在制备过程中首先将化合物II成盐、即采用成盐法制备目的产物，可以大大提高目的产物的收率和选择性。

上述制备方法得到的产物中仅含有的少量副产化合物IV，采用重结晶方法进行精制，可以得到高纯度的目标化合物I。

本发明的具体方案如下：

1、化合物II首先于有机溶剂中制备成金属盐，然后加入助溶剂和化合物III反应得到化合物I粗品，反应温度50-120℃；

2、将化合物I粗品于1-20倍重量的醇或醇的水溶液中重结晶，得到目标化合物I。

本发明所采用的原料化合物II可以参考文献Journal of Heterocyclic Chemistry(1972),95(6),1219-25中报道的方法制备，化合物III参考专利US 4723034、US 5554578和US5824705合成。

制备化合物II的金属盐所用的有机溶剂选自高沸点惰性非极性溶剂，溶剂的用量为化合物II重量的3-50倍；优选甲苯、二甲苯、苯、正己烷、环己烷或石油醚中的一种或其混合溶剂，用量为化合物II重量的5-20倍。

制备化合物II的金属盐时，化合物II与碱的适宜加料比以摩尔计为1：0.9-1。适宜的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钠（或钾）、甲（或乙）醇钠（或钾）、碳酸钠或碳酸钾。当采用金属钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钠（或钾）、甲（或乙）醇钠（或钾）制备化合物II的金属盐时，可以利用上述高沸点非极性溶剂，在高温下产生的气体自然逸出或者通过负压带出，或者产生的醇通过蒸馏方法分出后，得到化合物II的金属盐。进一步优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基钠、甲醇钠或碳酸钾。然而更为经济方便的方法是将化合物II与氢氧化钠（或钾）水溶液在高沸点非极性惰性溶剂中回流分水制得其金属盐，优选采用30-50%氢氧化钠（或钾）水溶液。

化合物II的金属盐制备完毕，加入助溶剂和化合物III，继续保温反应制备化合物I；其中化合物II与化合物III的投料摩尔比为1-1.05：1；所述的助溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮等，助溶剂的加入量与高沸点惰性非极性溶剂的重量比为0.05-1：1。

制备化合物II的金属盐和化合物I的反应温度优选80-115℃。

研究发现，反应时加入适量的PEG（聚乙二醇）系列催化剂有利于有机盐在反应体系中的分布，提高反应速度。所述的催化剂优选PEG-200，PEG-400或PEG-600，催化剂加入量为原料化合物II重量的0.1%-10%，优选0.5%-5%。

当化合物III中X选自氯时，加入催化量的碘化钾（或钠）更有利于反应的进行。

反应终点通过高效液相色谱跟踪至原料化合物II反应完毕。反应完成后，加水分出助溶剂，常压或减压蒸出反应溶剂循环套用于下批反应，得到化合物I粗品。