[发明专利]具有HIV-1蛋白酶抑制活性的寡肽化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域。特别地，本发明提供了具有氨基酸序列Tyr-Leu-Val-Leu-His(SEQ ID NO:1)的寡肽化合物，其具有HIV-1蛋白酶抑制活性。本发明的寡肽化合物可以是化学合成的或重组产生的，或可以从微生物(特别是放线菌)提取获得。本发明还提供了从微生物(特别是放线菌)获得的、具有HIV-1蛋白酶抑制活性的提取物以及其制备方法，所述提取物包含本发明的寡肽化合物。本发明还提供了用于获得本发明的寡肽化合物或提取物的微生物(特别是放线菌，例如放线菌CGMCC 4766)。本发明的寡肽化合物或提取物可以用于预防和治疗与HIV感染相关的疾病，例如艾滋病。 

背景技术

对寡肽的药用研究在近几十年来得到不断发展。过去一直认为，蛋白质必须水解为游离氨基酸才能被吸收。然而事实上，大量寡肽可逃脱被消化成游离氨基酸的命运，而直接以肽的形式吸收进入体循环。最近一二十年来，对肽的营养研究主要集中在寡肽的吸收机制，寡肽与游离氨基酸吸收的关系，蛋白质在消化过程中寡肽的释放规律，寡肽的转运和代谢规律，寡肽对内分泌、氮沉积、组织蛋白质周转代谢的作用和影响，寡肽的生理活性作用等。 

天然活性肽可介导细胞与细胞、蛋白质与蛋白质、细胞与蛋白质及其他非肽类物质、蛋白调控因子与基因表达之间的相互作用。因此，虽然生物体中活性肽的含量极少，但其活性强、作用大，是细胞分化、识别、免疫、应激、衰老及分子进化等一切生命过程的参与者或调节因子。按照其药理作用，目前寡肽可分为以下几类：肿瘤抗原肽、神 经活性寡肽、心血管活性肽、酶抑制剂活性肽。 

目前已知HI V-1蛋白酶可以裂解难以水解的肽键，如：Tyr-Pro和Phe-Pro。HI V-1蛋白酶在病毒复制过程中的主要作用是，将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类(蛋白酶、整合酶、逆转录酶)。因此，HIV-1蛋白酶已被用作预防和治疗与HIV感染相关的疾病的重要靶点。 

例如，已开发了多种能防止母体蛋白分裂成新的HIV感染细胞以及病毒复制的HIV-1蛋白酶抑制剂，使得艾滋病的治疗有了突破性进展。例如，目前人们已经制备了大量的肽类和非肽类HIV蛋白酶抑制剂。国际上已上市的HIV蛋白酶抑制剂都是拟肽类化合物，例如沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦等。非肽类抑制剂中发展较快的是二氢吡喃酮类和环脲类化合物。 

寡肽化合物的分子空间结构与酶的活性中心比较相似，从而成为酶抑制剂的机率较大。因而，从微生物发酵产物中分离寡肽化合物是发现新型先导化合物的一个重要方法。然而，由于菌株发酵液中活性成分一般含量较少，且活性成分对热不稳定，故从菌株发酵液中提取分离得到活性成分的难度较大。因此，在本领域中，对能够预防和治疗与HIV感染相关的疾病的新型药物仍然存在着迫切需要。 

本发明人发现了一种新的具有HIV-1蛋白酶抑制活性的寡肽化合物，其可从放线菌（例如放线菌CGMCC 4766）分离获得，并且可用于预防和治疗与HIV感染相关的疾病，例如艾滋病。 

发明内容

在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术术语具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。 

如本文中使用的，术语“寡肽”一般是指含有2-10个氨基酸的肽，其中各氨基酸之间通过肽键相连。 

如本文中使用的，术语“寡肽化合物”是指含有寡肽结构的化合 物，其包括但不限于，寡肽以及其修饰形式。如本文中使用的，术语寡肽的“修饰形式”是指经修饰的寡肽。此类修饰包括但不限于，寡肽所包含的氨基酸的烷基化、烷氧基化、酰基化、酰氧基化、酯化、糖基化、聚乙二醇化等。