[发明专利]制备塞来昔布Ⅲ晶型的方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及制备塞来昔布Ⅲ晶型的方法。

背景技术

塞来昔布是一种新一代的非甾体类消炎药（NSAID）, 具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2）。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性PG类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2，阻止类物质的产生， 达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的COX-1亲和力极弱, 治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的芡多类物质的合成, 因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程, 尤其是胃、肠、血小板和肾等组织中。其结构如下：

原研厂家法玛西亚公司的专利文献CN1216869C报道，塞来昔布至少存在三种晶型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ晶型），其中，Ⅲ晶型为塞来昔布的热力学稳定态。

目前市售的原研厂家的塞来昔布制剂的晶型为Ⅲ晶型。 

专利文献US6391906显示塞来昔布至少存在两种晶型，其中一种晶型为针状结晶，堆密度小，流动性差，对相应的药品制剂工艺有一定的影响，另外一种为从含二甲基甲酰胺（DMF）等高沸点混合溶剂中析出，溶剂残留容易超标，也不适合作为药用晶型的制备方法。

专利文献CN1216869C 提及Ⅲ晶型塞来昔布可以从异丙醇-水系统中结晶获得，该结晶方法收率低。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高的塞来昔布Ⅲ晶型的制备方法。

本发明所述的制备塞来昔布的Ⅲ晶型的新方法，包括如下步骤：将塞来昔布产品溶解于醇类溶剂中，得到塞来昔布溶液；将塞来昔布溶液挥干，得到挥干后产物；对挥干后产物进行鼓风或真空干燥，即得目标产品。

所述塞来昔布产品与醇类溶剂按重量-体积比用量为1：10～100，优选为1：15或1:30。

所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，可含水0～40%，优选为5～10%，最优选为5%。

所述的溶解是在室温至回流的温度下完成的，优选为回流的温度下。

所述的溶液挥干，其方式主要为自然挥干、惰性气体吹干或减压蒸干，优选为减压蒸干。

所述的目标产品含塞来昔布的Ⅲ晶型的含量在90%以上。

所述的塞来昔布产品可以为塞来昔布的I、II晶型等各种晶型或无定型粉末，也可为Ⅲ晶型含量为90%以下的各种混晶产物。

本发明通过将各种不同的晶型转化为需要的III晶型，该过程简称为转晶过程。转晶设备为常用化学合成设备，因此该方法对设备依赖性小。

本发明涉及的“惰性气体吹干”中“惰性气体”指氮气，氩气等一种或多种混合气体。

所述塞来昔布产品与醇类溶剂按重量-体积比用量中，溶剂倍数的选择和溶剂种类、溶解温度有关，原则上塞来昔布产品在溶剂中溶解度越小，或溶解温度越低，所使用的溶剂倍数越大。

本发明提供的制备方法使用醇类溶剂皆为常用溶剂。

在溶剂挥干过程中能获得稳定、均匀的Ⅲ晶型，且产品基本可以全部转换成Ⅲ晶型，收率高。在转晶过程中，产品稳定，获得的产品有关物质、含量等关键指标无明显变化，在药学可接受范围内。

本发明涉及的塞来昔布“Ⅲ晶型”是指专利文献CN1216869C提及的III晶型，其粉末X-射线衍射图谱2θ值在 10.98±0.2、12.98±0.2处有特性峰。

本发明的制备塞来昔布Ⅲ晶型的新方法，该方法操作简便易行，收率高，适合工业化生产，获得的产品完全符合药用要求。 

 具体实施方式

塞来昔布产品可通过如下方法获得：

氮气保护下，将对甲基苯乙酮（52.6g）溶解在250mL的甲醇中，缓慢滴加含25%(25g/100mL)甲醇钠的甲醇溶液120mL，滴加完毕，搅拌10min；缓慢滴加三氟乙酸乙酯（55mL），滴加完毕，回流反应24h；反应毕，冷却至室温，减压浓缩反应液；向残余物中加入10%HCl （1L）调pH值2～3，搅拌，用乙酸乙酯750mL/次萃取水相4次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得棕色油状物。