[发明专利]新的噻吩并吡啶类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的噻吩并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述噻吩并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗血小板药物的应用。

其中，Het为三甲基吡嗪基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基、吲哚基；R₁为H或环丙甲酮基；R₂为H或乙酰氧基。

背景技术

血栓性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。血栓栓塞疾病致死率和致残率均较高，动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时也是癌症患者死亡的首要原因之一；全球每年有650万人受累深静脉血栓，近30万人死于肺栓塞，而房颤会使脑卒中增加5倍。

目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药三大类。其中抗血小板药物兼具治疗和预防作用，一直是抗血栓药物的主要品类。

目前常用的口服抗血小板药物有：(1)血栓素A₂/前列腺素H₂受体拮抗剂；(2)GP II_b/III_a受体拮抗剂；(3)二磷酸腺苷(ADP)P2Y₁₂受体拮抗剂(如噻吩并吡啶类药物)。其中噻吩并吡啶类ADP P2Y₁₂受体拮抗剂已成为目前抗血小板的主流药物。

噻氯匹啶是第一个应用于临床的噻吩并吡啶类ADP P2Y12受体拮抗剂，由于存在骨髓抑制、白细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少症等严重的不良反应，已逐渐退出抗血栓市场。第二代噻吩并吡啶类ADP P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷，是目前抗血小板聚集临床上的标准治疗药物；但是该药治疗效力较低，而且由于其在体内的代谢过程中必须要经过肝脏细胞色素P450的两步代谢之后，才能得到活性代谢产物，所得到的活性代谢产物不可逆地与P2Y12受体结合，从而导致了氯吡格雷的药效可以长达4-5天，增加了大出血的风险。普拉格雷是第三代噻吩并吡啶类ADP P2Y12受体拮抗剂，其代谢活化过程中，只有一步依赖于肝脏细胞色素P450，而且分子结构中的环丙甲酮基替代了原来可造成氯吡格雷部分水解失活的酯基，因而其抑制血小板聚集的能力更强、更有效；然而伴随而来的则是明显增加了出血风险，并将在很长一段时间高位运行。因此，临床需要更安全有效地抗血栓药物。

发明内容

本发明提供由结构式I所示的噻吩并吡啶类化合物，其药学上可接受的盐类：

其中，Het为三甲基吡嗪基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基、吲哚基；R₁为H或环丙甲酮基；R₂为H或乙酰氧基。

具体地，本发明提供Het为三甲基吡嗪基的噻吩并吡啶类化合物，结构式如下：

其中，R₁为H或环丙甲酮基，R₂为H或乙酰氧基。

本发明还提供Het为吡嗪基的噻吩并吡啶类化合物，结构式如下：

其中，R₁为H或环丙甲酮基，R₂为H或乙酰氧基。

本发明还提供Het为吡啶基的噻吩并吡啶类化合物，结构式如下：

其中，R₁为H或环丙甲酮基，R₂为H或乙酰氧基。本发明还提供Het为噻吩基的噻吩并吡啶类化合物，结构式如下：

本发明还提供Het为吲哚基的噻吩并吡啶类化合物，结构式如下：

其中，R₁为H或环丙甲酮基，R₂为H或乙酰氧基。

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐类的制备方法。

本发明还涉及上述式I化合物或其药学上可接受的盐类用于制备抗血小板药物的应用。

本发明优选下列化合物：

1)化合物I₁：5-(2-亚甲基-3，5，6-三甲基吡嗪)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，具体结构式如下：

2)化合物I₂：5-(2-亚甲基吡嗪)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，具体结构式如下：