[发明专利]双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一类新的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途。例如其在作为血小板生成素(TPO)模拟物用于血小板生成促进剂和/或巨核细胞生成促进剂的用途。

背景技术

血小板生成素(TPO)是跨膜信号蛋白庞大家族(总称细胞因子)中的一员，在血小板生成过程中扮演着重要角色，是巨核细胞增殖、分化、成熟以及血小板产生的最基本的调控因子(Kuter et al.Proc.Nat Acad Sci USA.1994，91：11104)。巨核细胞生成是指血小板释放进入血液循环以前的巨核细胞系细胞增殖、分化和成熟的过程。目前已发现至少有8种细胞因子参与巨核细胞的发育和成熟，而TPO则作用于巨核细胞发育和成熟的全过程(Kaushansky K.N EngJ Med.1998，10：74)。此外，TPO还可作用于原始造血干细胞，广泛扩增干细胞的数量，并加速干细胞进入细胞周期。当TPO结合到其受体C-mpl，TPO启动下游的信号传导并引发巨核细胞的成活、增殖和分化，相似的信号也传递到无核的血小板，虽然这种信号不能诱导血小板的成活、增殖和分化，但是却能加强血小板的止血功能(Oda A，Miyakawa Y，Drakev BJ，et at.Thrombosis and Haemostasis.1999，82：377)。

研究发现：TPO在血小板减少的情况下是主要的体液调节器。多项动物实验显示其能够增加血小板数量、血小板大小并能够增加同位素结合到血小板中的作用(Metcalf.Nature.1994，369：519)。TPO被认为主要通过以下几个途径影响巨核细胞生成：1)引起巨核细胞大小和数量的增加；2)增加DNA内含物；3)增加巨核细胞的有丝分裂；4)导致巨核细胞成熟的增加；5)在骨髓中以乙酰胆碱酯酶阳性细胞形式导致细胞前体百分比增加。

由于血小板具有凝血止血作用，并且当其数量非常低时，患者会有大量出血而死亡的风险，所以具有增加血小板数量和大小作用的TPO成为诊断和治疗各种血液疾病以及癌症或淋巴瘤治疗中骨髓移植、放化疗导致的血小板减少的治疗中为最为有效的基本手段(Harker，Curr Opin Hematol.1999，6：127)。

为解决患者体内血小板减少的严重问题，科研工作者长期以来一直在不断寻找能够治疗血小板减少症的活性TPO类似物。WO964018、WO9825965等首先公开了具有增加血小板功能的多肽类似物。2008年8月，安进公司开发的用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物罗米司亭(Romiplostim，Nplate)在美国上市，该药物是FDA批准的第一个血小板生成素拟肽药物，也是第一个用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物，同样能升高并维持血小板数量。2009年初该药物也在欧洲获得批准。

临床研究发现，该药物具有严重的相关不良反应，主要有骨髓网硬蛋白沉积、停用后血小板减少症恶化。其他用药风险包括由于血小板过度升高而引起血凝块。另外，如果患者骨髓发育不良而服用本品，可能引起急性白血病。因此，一些小分子TPO类似物相继被发现和公开报道(WO 0028987、WO 0153267、WO 0035446、WO2006064957等)。GSK公司开发的艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素(TPO)受体激动剂，结合于骨髓巨核细胞上TPO受体的跨膜区，引起细胞质的酪氨酸激酶JAK2和Tyk2的活化，随后引起信号转导，促使STAT5、MAPK、PI3K激酶磷酸化，诱导巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖和分化，刺激血小板的生成(Terry Gernsheimer.Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura：Mechanisms of Pathogenesis.The Oncologist，2009，14：14-21)。

虽然目前已经发现的一些小分子TPO类似物对血小板减少症的治疗做出了很大的贡献，但仍需要开发出更多疗效更好，副作用更低的TPO类似物，为血小板减少症的治疗提供更多更广的TPO受体激动剂的思路和选择。

发明内容

本发明意在提供一系列可用作TPO模拟物的小分子，设计了具有式I所示结构的一系列新的双环取代吡唑酮偶氮类化合物并公开了其制备方法。生物活性试验表明，具有式I结构的双环取代吡唑酮偶氮类化合物是更为有效的TPO模拟物和/或具有良好的体内药物动力学行为。