[发明专利]齐多夫定及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及齐多夫定及其中间体的制备方法。

背景技术

齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。齐多夫定化学名为3-叠氮-3-脱氧胸苷，其结构式如式(I)所示。

5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷是合成齐多夫定的一个关键中间体，其结构式如式(II)所示。

目前5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备方法主要是US5124442和中国医药工业杂志，2005，36(6)，323-4.报道的方法。在实验中发明人发现，用这两种方法来制备中间体5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷，反应副产物中均会有5-10％的碱基异构体产生，碱基异构体结构式如式(III)所示：

这个副产物使得叠氮化产物的粗品纯度≤90％，如果不精制，直接用于下一步的脱保护反应，将极大地增加齐多夫定产物的提纯难度。

因此，迫切需要开发一种操作简便，纯化简单产物纯度高的齐多夫定的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种纯化简便，异构体副产物少，纯度高的齐多夫定中间体的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种工艺简单，纯度高的齐多夫定的制备方法。

本发明第一方面提供了一种式(II)所示化合物的制备方法，包括步骤：

于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到式(II)所示化合物。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂为有机溶剂。

本发明第二方面提供了一种制备方法，包括步骤：

于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到含式(II)所示化合物的反应产物；

其中，所述反应产物中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比大于30∶1。

在另一优选例中，所述反应产物中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为30∶1至500∶1；较佳地40∶1至300∶1，更佳地50∶1至250∶1，最佳地60∶1至200∶1。

在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂。

在另一优选例中，所述N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂中，Ｎ，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为20∶1～5∶1。

在另一优选例中，所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、氯化氢或其组合。

在另一优选例中，所述酸催化剂为磷酸。

在另一优选例中，所述氯化氢为氯化氢气体，可通过制成含氯化氢气体的溶液(如含氯化氢气体的DMF溶液)用作酸催化剂。

在另一优选例中，所述叠氮化试剂选自下组：叠氮化锂、叠氮化钠、或叠氮化钠和氯化锂的组合。

在另一优选例中，所述叠氮化试剂为叠氮化钠和氯化锂的组合中，叠氮化钠和无水氯化锂的摩尔比为2∶1-10∶1。

在另一优选例中，所述方法制得的式(II)所示化合物的化学纯度为≥90％；较佳地为≥94％。

在另一优选例中，所述方法制得的式(II)所示化合物中，式(III)所示的异构体的含量为≤2％；较佳地为≤1.5％；更佳地为≤1.0％。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：在反应混合物中加入卤代烃(如C1-C8卤代烃)和水，搅拌分层后，收集并浓缩有机层，从而得到含式II化合物的浓缩物；其中，所述的卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷；优选二氯甲烷。

本发明第三方面提供了一种制备齐多夫定的方法，包括步骤：

(1)于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到式(II)所示化合物；

(2)将步骤(1)得到的式(II)所示化合物脱去保护基三苯甲基，从而得到式(I)所示的化合物。

在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：N，N-二甲基甲酰胺、或二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂；

所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、或氯化氢。

在另一优选例中，所述酸催化剂为磷酸。

在另一优选例中，所述的脱去保护基的步骤(2)是在醇类溶剂中，在酸性试剂存在下进行。