[发明专利]双极性反式类胡萝卜素盐及其用途

说明书

本申请是分案申请的分案申请，其原申请的申请号为200810110233.1，其最原始申请的申请号为03826969.4，申请日为2003年8月25日，发明名称为“双极性反式类胡萝卜素盐及其用途”。

技术领域

本发明涉及双极性反式类胡萝卜素盐化合物、其溶解方法、其制备方法及其使用方法。这些双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)化合物有益于提高包括人在内的哺乳动物中红细胞与机体组织之间氧的扩散性。

背景技术

类胡萝卜素是一类由类异戊二烯单元组成的碳氢化合物，所述类异戊二烯单元在该分子的中心以其排列被反转的方式相连。该分子的主链(骨架)由共轭的碳-碳双键和单键组成，且还可以具有侧基。尽管曾经认为类胡萝卜素的骨架含有40个碳，但很长一段时间以来，已认识到类胡萝卜素也可以具有含有少于40个碳原子的碳骨架。环绕碳-碳双键的4个单键都位于同一平面。如果侧基在该碳-碳双键的同一侧，所述基团被称为顺式；如果它们位于该碳-碳键的异侧，它们被称为反式。由于存在大量的双键，因此类胡萝卜素产生几何(顺式/反式)异构现象的可能性很大，且容易在溶液中发生异构化。最近的一系列书是对类胡萝卜素的许多特性等的极好的参考书目(″Carotenoids″，G.Briton、S.Liaaen-Jensen和H.Pfander编辑，Birkhauser Verlag，Basel，1995，在此以参考的方式将其全文并入本文中)。

许多类胡萝卜素是非极性的，因此不溶于水中。这些化合物非常疏水，这使得难以对它们进行配制以用于生物学用途，因为为了溶解它们必须使用有机溶剂而不是水性溶剂。其它类胡萝卜素是单极性的，并具有表面活性剂的特性(疏水部分和亲水性极性基团)。这样，这些化合物被吸引到水溶液的表面而不是溶解在大量液体中。存在少量的天然双极性类胡萝卜素化合物，这些化合物含有中心疏水部分以及两个极性基团，这两个极性基团各在该分子的一个末端。已有报道(″Carotenoids″，卷1A，283页)类胡萝卜素硫酸盐在水中具有显著的溶解度，达到了0.4mg/ml。其它可以被认为是双极性的类胡萝卜素也同样不是非常溶于水。这些双极性的类胡萝卜包括二醛和二酮。也已报道了藏花酸的联吡啶盐，但是其在室温在水中的溶解度小于1mg/ml。其它双极性类胡萝卜素的例子是藏花酸和藏花素(两者都是在香料藏花中发现的)。但是，藏花酸只微溶于水。实际上，在所有的双极性胡萝卜素中，只有藏花素在水中显示出显著的溶解度。

美国专利4,176,179；4,070,460；4,046,880；4,038,144；4,009,270；3,975,519；3,965,261；3,853,933和3,788,468涉及藏花酸的各种用途。

美国专利5,107,030涉及制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛及其衍生物的方法。

美国专利6,060,511涉及反式藏花酸钠(TSC)及其用途。该TSC是通过将天然存在的藏花与氢氧化钠反应并随后通过提取而制备的。

在Roy等，Shock 10，213-217(1998)中，出血大鼠(55％血量)在出血结束后给予反式藏花酸钠(TSC)丸剂，30分钟后再给予盐水。全部经TSC处理的动物都存活下来，而所有对照都死亡。在TSC组中全身氧耗增加，在约15分钟后达到正常静止值的75％。

Laidig等，J Am Chem.Soc.120，9394-9395(1998)涉及TSC的计算模型。通过以水分子环绕在模拟的TSC分子周围对该TSC分子进行“水合”。水在TSC附近的重排使得氧分子可以更容易地通过该系统进行扩散。计算的扩散性增加了约30％，这与在体外以及动物实验中获得的结果相一致。

在Singer等，Crit Care Med 28，1968-1972(2000)中，TSC改善了血液动力学状态并在急性缺氧的大鼠模型中延长了大鼠的存活。用低氧浓度(10％)的空气混合物诱导缺氧：10分钟后给予动物盐水或TSC。缺氧导致了血流减少，和碱缺失的增加。对照组的6只动物中仅有2只存活下来。处理组都存活下来，并在超过两小时的时间内具有良好的血液动力学稳定性，其后再缓慢下降。

发明内容

本发明涉及双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)化合物以及此类化合物的合成，所述化合物具有以下结构：

YZ-TCRO-ZY

其中：

Y＝阳离子；

Z＝与所述阳离子相结合的极性基团，和

TCRO＝反式类胡萝卜素骨架。