[发明专利]对异丁基苯乙酮的绿色合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及对异丁基苯乙酮的绿色合成方法，对异丁基苯乙酮是消炎止痛药布洛芬的重要中间体。

背景技术

对异丁基苯乙酮是消炎止痛药布洛芬的重要中间体，布洛芬(Ibuprofin)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，是英国Boots公司研发的非类固醇类抗炎药，1966年首次在英国上市，1974年在美国上市，1983年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药，1984年布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默症、老年痴呆症中具有的保护作用。自上市以来，以其疗效高、副作用小为特点而获得迅速发展，目前国内每年产量约8000吨左右。而对异丁基苯乙酮是布洛芬的重要中间体，其结构式为：

在之前的报道中关于对异丁基苯乙酮的合成都是以异丁苯和乙酰氯或醋酐在传统液体酸催化剂如HF、硫酸、三氯化铝、三氯化铁和氯化锌等催化下进行付克酰基化反应而制得，生产中存在着严重的设备腐蚀和环境污染问题，因此开发出一种绿色、经济、环保的催化异丁苯和乙酰氯或醋酐付克酰基化反应得到对异丁基苯乙酮的路线已成为众多研究者关注的课题。

固体酸催化剂由于催化效果好、易于分离回收、可以多次重复使用、对环境友好等优点早已被广泛的应用于有机反应的各个领域，近二十年来，研究者经过不断尝试已经研发出一些用于付克酰基化反应的高效、稳定、环保的固体酸催化剂，例如沸石分子筛、杂多酸化合物、固体超强酸、多金属复合磷酸盐等，并在苯或甲苯的付克酰基化反应中得到应用，取得了很好的反应效果，有些反应的收率接近100％。

综上所述，开发出一条绿色、经济环保、高效稳定、适应大生产需要的绿色工艺成为广大药物研发工作者的共同希望。

发明内容：

基于上述原因，我们通过长期的研究和市场调研发现了一条非常绿色、经济环保、高效稳定、适合工业化生产合成对异丁基苯乙酮的方法。该工艺以市售的异丁苯和乙酰氯或醋酐为起始原料，在溶剂中，在一定温度下，在固体酸催化剂催化作用下高收率的得到对异丁基苯乙酮。

本发明反应路线如下：

如上所述的合成对异丁基苯乙酮反应中所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或两种。

如上所述的合成对异丁基苯乙酮反应中反应温度为-10～100℃，优选20～80℃。

如上所述的合成对异丁基苯乙酮反应中所用的固体酸催化剂分为沸石分子筛、杂多酸化合物、固体超强酸、多金属复合磷酸盐。其中沸石分子筛分为HY型、NaY型、Al-MCM-41型、HZSM-5型和Hβ型；杂多酸化合物分为固体杂多酸、杂多酸盐和负载型杂多酸三种类型；固体超强酸分为三氟甲磺酸盐和负载型金属氧化物(SO₄^2-/M_xO_y)及复合金属氧化物。

具体实施方式

实施例1

在2000ml三口烧瓶中依次加入500ml1，2-二氯乙烷，134.2g异丁苯，催化量的InCl₃/H β型沸石催化剂，加完后搅拌降温至-5℃，滴加80g乙酰氯，加完后搅拌15min，升温回流2h，降至室温，滤除催化剂(可重复使用)，有机层依次用125ml水洗一次，125ml饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，125ml饱和食盐水洗一次，有机层常压精馏得到对异丁基苯乙酮173g，摩尔收率98.3％，含量＞99％(气象色谱，面积归一法)

实施例2

在2000ml三口烧瓶中依次加入300g异丁苯，110g醋酐，催化量的Cs_2.5H_0.5PW₁₂O₄₀型杂多酸催化剂，加完升温回流4h，降至室温，滤除催化剂(可重复使用)，有机层依次用125ml水洗一次，125ml饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，125ml饱和食盐水洗一次，有机层常压精馏回收异丁苯160g，对异丁基苯乙酮171g，摩尔收率97.2％，含量＞99％(气象色谱，面积归一法)

实施例3