[发明专利]3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及合成罗氟司特的关键中间体，具体的说，涉及3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司开发，于2010年6月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎。并于2011年2月获得美国FDA批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名为Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。罗氟司特为一日1次用药的口服片剂，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD的维持治疗。

罗氟司特(Roflumilast)

目前，国内外已公开的合成罗氟司特的中间体包括：

(1)WO2005026095(同族专利EP1670742)中公开了合成罗氟司特的关键中间体3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，该化合物通过3，4-二羟基苯甲酸甲酯经烷基化制备。

(2)专利WO2008006509(同族专利US2008015226，EP2044023和CN101490004)中公开了通过3-羟基-二氟甲氧基苯甲醛中间体来制备罗氟司特一种方法，关键中间体是由3，4-二羟基苯甲醛经过烷基化制备得到。

(3)WO2004033430(同族专利US6822116，EP1554248)公开了另一种制备罗氟司特的中间体3-环丙甲氧基-4-羟基溴苯。该关键中间体是由邻苯二酚出发经过烷基化、溴化制备得到。

(4)CN201010603095公开了另外一种制备罗氟司特的中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。它是由3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯出发，经过烷基化、还原、再重氮化水解制备得到。

其中，通过3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯和3-羟基-二氟甲氧基苯甲醛作为制备罗氟司特的关键中间体，制备这些中间体时烷基化反应选择性差，需要通过柱层析进行纯化，不适合产业化大量制备。通过3-环丙甲氧基-4-羟基溴苯中间体制备罗氟司特的方法需要使用低温反应和剧毒的一氧化碳气体，工艺条件苛刻也难以满足工业生产的需要。

发明内容

本发明目的在于提供一种3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，以克服现有技术存在的上述缺陷；

本发明的另一个目的是公开所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物的应用。

所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，为具有式(I)所示的化合物：

其中：

X代表氯、碘或溴；

R代表COOH、COOM、COOR₁、CONH₂、CONHR₁、CONR₁R₂、CONR₃或CN；

R₁，R₂代表C1-C6烷基、苄基或取代苄基；

NR₃代表含氮或含氮和氧的五元或六元杂环；

M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；

取代苄基为C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、卤代苄基或硝基苄基。

优选的，X为碘或溴；

优选的，R为COOH、COOM、COOR₁或CONH₂或CN；

优选的，所述C1-C6的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或环丙基甲基；

优选的，所述NR₃杂环为四氢吡咯、哌啶或吗啉；

优选的，C1-C4烷基苄基为对甲基苄基或对乙基苄基；

优选的，C1-C4烷氧基苄基为对甲氧基苄基或对乙氧基苄基；

优选的，所述卤代苄基为对氯苄基或对溴苄基；

优选的，硝基苄基为对硝基苄基；

其中：

当X代表氯或碘时；

R代表COOH、COOM、COOR₁、CONH₂、CONHR₁、CONR₃或CN；

当X代表溴时；