[发明专利]一种制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体地说，本发明涉及制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的新方法。 

背景技术

哺乳动物体内的粘多糖包括肝素、硫酸肝素、和硫酸皮肤素等，在多种生理过程中起重要的作用，L-艾杜糖醛酸单元是它们的关键组成部分。L-艾杜糖片段的合成一直是糖化学中的难点，制约着肝素类分子人工合成研究工作的开展，也成为药物磺达肝癸钠合成中的瓶颈之一。 

现有的L-艾杜糖衍生物的制备方法中，包括通过对葡萄糖5，6位环外双键的硼氢化氧化翻转5位羟基(Hinou，Hiroshi；Kurosawa，Hidehiro；Matsuoka，Koji；Terunuma，Daiyo；Kuzuhara，Hiroyoshi；Tetrahedron Lett.1999，40，1501；Hung，S.C.；Thopate，S.R.；Chi，F.C.；Chang，S.W.；Lee，J.C.；Wang，C.C.；Wen，Y.S.J.Am.Chem.Soc.2001，123，3153)；5位溴代葡萄糖醛酸的自由基反应异构化来翻转构型(Chiba，T.；Sinay，P.Carbohydr.Res.1986，151，379)；利用氰基，(PhS)₃CLi等负离子对醛的不对称加成构建5位手性(Lubineau，A.；Gavard，O.；Alais，J，；Bonnaffe，D.Tetrahedron Lett.2000，41，307；Jarosz，S.Carbohydr.Res.1987，166，211；Kapeller，D.C.；Hammerschmidt，F.Tetrohedron 2010，66，591)；葡萄糖或葡萄糖醛酸酯5位羟基三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的亲核取代反应翻转5位羟基(Orgueira，H.A.；Bartolozzi，A.；Schell，P.；Litjens，R.E.J.N.；Palmacci，E.R.；Seeberger，P.H.Chem.Eur.J.2003，9，140；Ke，W.；Whitfield，D.M.；Gill，M.；Larocque，S.；Yu，S.Tetrahedron Lett.2003，44，7767；Tadano，K.，Idogaki，Y.，Yamada，H.，Suami，T.J.Org.Chem.1987，52，1201；Barroca，N.；Jacquinet，J.C.Carbohydr.Res.2000，329，667.)，这些方法产率低，路线长，不易操作，成本高，后续区分性的保护基操作也比较困难。也有利用环氧的酸 性开环翻转5位羟基(Van Boeckel，C.A.A.；Beetz，T.；Vos，J.N.；De Jong，A.J.M.；Van Aelst，S.F.；Van den Bosch，R.H.；Mertens，J.M.R.；Van der Vlugt，F.A.J.Carbohydr.Chem.1985，4，293)，但在翻转后的环氧开环上未能找到有效，简便，适合大规模工业化生产的方法。 

发明内容

本发明提供了一种3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VII的制备方法，该方法包括：将化合物VI在碱性条件下选择性开环得到化合物VII： 

化合物VI在碱性条件下开环得到化合物VII的反应中，其中反应温度为-30℃～+100℃，碱可以优选无机碱，无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡，反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。 

在更进一步实施方案中，化合物VI可以通过以下方法进行制备：化合物V在碱性条件下进行环化反应，得到5位构型翻转的5，6位环氧化合物VI：