[发明专利]一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及齐墩果酸衍生物及其制备领域，具体涉及一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和在制备治疗肿瘤的抗癌药物中的应用。

背景技术

齐墩果酸(OA)，异名土当归酸，英文名Oleanic acid，化学名3β-hydroxy-olea-12-en-28-oic acid，分子量456.71，CAS号为508-02-1，结构式如下：

齐墩果酸是一种五环三萜类化合物，广泛分布于自然界，如在青叶胆全草、女贞果实等植物中以游离的形式存在或与糖结合成甙的形式存在，具有消炎、增强免疫、降糖、抑制血小板降集等多方面的临床药理作用，是治疗急性黄疸胆型肝炎和慢性病毒性肝炎比较理想的药物，且毒性低副作用少。

研究表明齐墩果酸对多种肿瘤细胞株具有不同的抑制作用，但一般对肿瘤细胞抑制相对较弱，并且，对正常细胞毒性也相对较大，存在着技术问题。现有技术中，采取对齐墩果酸改性生成齐墩果酸衍生物的技术手段来提高抗肿瘤活性和降低对正常细胞的毒性。研究证明，对齐墩果酸进行改性的一些衍生物能够抑制肿瘤细胞株生长。

Huang等人(Anti-tumor activity of a 3-oxo derivative of oleanolic acid，Cancer Letters 233(2006)289-296)研究表明将齐墩果酸3位上的羟基氧化成酮基后成为3-氧代齐墩果酸，抗肿瘤活性得到了明显的提高，细胞实验表明3-氧代齐墩果酸对多种细胞都有较强的抑制活性；体内实验表明该种齐墩果酸的衍生物能够选择性地抑制黑色素瘤的生长，并对正常的细胞毒性很小。

Chen等人(Design，Synthesis，and Antihepatocellular Carcinoma Activity of Nitric Oxide Releasing Derivatives of Oleanolic Acid，J.Med.Chem.2008，51，4834-4838)设计、合成一氧化氮供体型的噁二唑齐墩果酸衍生物，体外肝癌细胞的抑制实验表明其中的两种衍生物表现出很高的抑制活性。

近年来对齐墩果酸的天然衍生物的研究表明，许多的齐墩果酸的天然衍生物有着很强的抗肿瘤活性。Kim等人(Cytotoxic Triterpenes from sterm Bark of physocarpus intermedius，Planta Med.66(2000)485-486)发现齐墩果酸的天然衍生物3-咖啡酸酯对肺癌A549细胞的ED₅₀为1.6μg/ml与临床常用抗癌药物顺铂的抗癌活性相当。Xiao等人(A Cytotoxic Triterpene Saponin from the Root Bark of Aralia dasyphylla，J.Nat.Prod.1999，62，1030-1032)从中药五加科楤木属植物楤木中发现一中齐墩果酸皂苷类衍生物，并通过细胞实验发现，该种衍生物对人类KB肿瘤细胞和Hela-S₃肿瘤细胞的IC₅₀值分别为1.2μg/ml和0.02μg/ml。

现有的人工合成的齐墩果酸衍生物，结构复杂，反应流程繁琐，其中，有些齐墩果酸衍生物破坏了齐墩果酸的原有结构，并且这类衍生物在抗癌活性上没有显著地提高。相对于人工合成的齐墩果酸衍生物，天然齐墩果酸衍生物有着较好的抗癌活性，癌细胞半致死量浓度低，但是这类衍生物结构复杂，人工合成比较难，从天然植物提取复杂，很难实现量产。

发明内容

本发明提供了一种齐墩果酸衍生物，能够提高抗肿瘤活性。

本发明还提供了一种齐墩果酸衍生物的制备方法，该方法简单易行、反应条件温和、副产物少。

一种齐墩果酸衍生物，由齐墩果酸至少和短链胺共价结合而成，所述的短链胺的分子量为20～200。

为了取得更好的发明效果，对本发明进行进一步的优选：

所述的齐墩果酸28位上的羧基和短链胺上的氨基通过酰胺键键合。

所述的短链胺为n＝0～3的整数，具体可以选择乙二胺、二乙烯三胺等。

本发明齐墩果酸衍生物通过齐墩果酸上引入短链胺来提高齐墩果酸的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞株生长。