[发明专利]一种丹参提取物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种丹参提取物主要成分的药物组合物，尤其涉及从丹参中提取精制而成的丹酚酸A、丹酚酸B、丹参酮IIA或丹参酮IIA的化学修饰物丹参酮IIA磺酸钠组成的一种药物组合物及其用途。

背景技术

丹参(Salvia miltiorrhiza Bge)，作为一种传统的常用中药，始载于《神农本草经》，历代医家比喻丹参谓“一味丹参，功同四物”(“四物”即“四物汤”，由当归、地黄、川芎、白芍四味药组成)，可见丹参之妙用。2010版中国药典中记载，丹参具有活血祛瘀、通经止痛等功效，用于主治胸痹心痛等症。临床上常用丹参治疗心血管系统的疾病，且疗效很好。

丹参的化学成分主要包括脂溶性的丹参酮类和水溶性的酚酸类化合物。丹参酮类在骨架上大多具有邻菲醌或对菲醌结构，主要有丹参酮IIA、隐丹参酮、丹参酮I等，其中最主要的代表性成分是丹参酮IIA；丹酚酸类是以咖啡酸和丹参素为结构单元形成的不同单体，主要有丹酚酸B、丹酚酸A、紫草酸、迷迭香酸和丹参素等，其中紫草酸、迷迭香酸和丹参素一般认为是丹酚酸B的降解产物，而丹酚酸A的结构与丹酚酸B差别较大，导致其生物活性作用也有较大的差别，因此，其中最主要的代表性成分是丹酚酸B和丹酚酸A。

目前，源自于丹参的制剂有丹参素注射液、丹参多酚酸盐粉针剂、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、复方丹参注射液等注射用制剂以及复方丹参片、丹参滴丸、冠心丹参片、精制冠心颗粒、心可舒片等口服制剂。其中，丹参多酚酸盐粉针剂和丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在临床上常用于治疗冠心病、心肌梗死、心绞痛等疾病。

目前已报道验证的有丹酚酸B与丹参酮ⅡA具有协同作用：

1、丹酚酸B和丹参酮ⅡA不同配比(10∶0，8∶2，5∶5，2∶8，0∶10)对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)损伤大鼠心肌细胞具有保护协同作用，其中8∶2配比组显著降低LDH释放水平，参见张萌等，丹酚酸B/丹参酮ⅡA不同配比对肿瘤坏死因子-α损伤大鼠心肌细胞的影响，中国药理学通报，2003，19(9)：992-994。

2、丹酚酸B和丹参酮ⅡA不同配比(10∶0，8∶2，5∶5，2∶8，0∶10)对TNF-α损伤大鼠心脏微血管内皮细胞(CMEC)也具有保护协同作用，丹酚酸B和丹参酮ⅡA各配比组均可提高CMEC活力，降低LDH释放，且二者配伍后的作用明显强于丹酚酸B和丹参酮ⅡA单独使用，参见张萌等，丹酚酸B和丹参酮ⅡA不同配比对肿瘤坏死因子α损伤大鼠心脏微血管内皮细胞的影响，中草药，2004，35(1)：63-65。

3、比较研究等剂量的丹参酮ⅡA、丹酚酸B及其等质量混合物对为临床用垂体后叶素和结扎冠脉所致大鼠实验性心肌缺血模型，双侧颈总动脉结扎所致大鼠实验性脑缺血模型，线栓所致大鼠实验性脑缺血-再灌注模型的影响，结果丹参酮ⅡA及混合物对急性心肌缺血的作用优于丹酚酸B，尤其是对垂体后叶素所致的一过性心肌缺血，丹酚酸B仅在缺血时间较长的冠脉结扎模型中表现一定作用；在两种脑缺血模型中，丹酚酸B及混合物均表现较好的拮抗作用，该作用与丹酚酸B强抗氧化能力和对Ca²⁺-Mg²⁺ATPase降低的抑制有关，表明丹参酮ⅡA、丹酚酸B在心脑缺血的治疗中具有不同的作用特点，在相关药物应用时，应根据临床需要进行恰当选择；二者对心、脑缺血均有一定的协同作用，提示其联合用药可提高疗效，提升药物的临床价值，参见黄凯文等，丹参酮ⅡA和丹酚酸B抗心脑缺血的比较研究，中国医院用药评价与分析，2009，9(6)：449-452。

丹酚酸B可以降低缺氧复氧后心脏微血管内皮细胞ICAM-1的表达，这与缺氧预适应的保护作用相似；进一步的实验发现，丹酚酸B预适应(缺氧前给药)可以抑制微血管内皮细胞分泌ET和NO，明显增强PKC mRNA和HSP70 mRNA的表达，且效果优于缺氧预适应，这些结果提示，丹酚酸B对缺血再灌注心脏的保护作用与激活内源性保护机制有关；在再灌注损伤的模型中，丹酚酸B可以降低损伤后血清CPK水平，缩小心梗面积，明显抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，调节PGI2和TXA2的水平，降低炎性细胞因子的释放，这些结果从抑制炎症反应的角度，证实丹酚酸B对缺血再灌注心肌细胞的保护作用；在离体心脏和培养心肌细胞的缺氧复氧模型中，丹酚酸B也表现出类似的作用，参见汪芸，丹酚酸B对心脑血管疾病药理作用的研究进展，现代中西医结合杂志，2010，19(35)：4634-4637。