[发明专利]2-苄硫基苯并杂环衍生物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2-苄硫基苯并杂环衍生物、他们的制备方法及其治疗感染性疾病、特别是结核杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。

背景技术

结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染引起的，是全球流行最广的疾病之一。在人类结核病中，最常见的是肺结核。由于耐药结核菌的出现和AIDS病的并行感染，再加上近四十年来没有新的抗结核药物的开发，导致结核病的难以治疗。

卫生部2009年官方网站数据显示中国现有活动性肺结核患者450万，其中80％的结核病患者集中在农村地区。结核病与贫穷相伴而生，与艾滋病在地域分布上基本重叠。经济的发展促进全球范围内的人口流动，以及暴露出的药物短缺或/和其质量问题、不合理的处方、治疗不连贯不彻底和耐药性产生等因素，形成结核病的卷土重来。

目前使用的治疗方案是一线药物异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇与二线药物的联合用药，治疗时间达6-9个月，且对耐药结核菌和持留菌没有较好的治疗效果，给患者带来很大的困扰和经济负担。目前使用的一线抗结核药物的耐药机理都已十分明确，主要原因是由于药物的长期使用，导致相应的作用靶点发生基因突变，致使药物失效。因此，在全球抗结核药物开发联盟(the Global Alliance for TB Drug Development)的发动下，人们又开始重新关注抗结核药物的研发工作。新型的药物应当具有以下特征：①开发能将治疗周期从现在的6～9个月缩短至不超过2个月的新药；②开发对MDR-TB有疗效的药物；③开发可有效治疗潜伏态细菌感染的新药。

异烟肼和吡嗪酰胺是临床上应用广泛的抗结核药物。然而，长期使用这些药物对肝肾功能和神经系统有一定的毒副作用，因此人们对异烟肼和吡嗪酰胺进行了很多的结构修饰和衍生物的研究。针对异烟肼的修饰，目前多为异烟腙类衍生物。研究显示，异烟腙类的化合物可以增加化合物的脂溶性，改善化合物的药代动力学的性质，降低毒性和增强细胞的通透性的能力。同时，针对吡嗪酰胺的修饰，有报道将吡嗪甲酸和含氮杂环拼合的衍生物显示较好的抗结核活性，但目前尚未找到具有开发前景的药物。

发明内容

本发明巧妙地将异烟肼和吡嗪酰胺与2-苄硫基苯并杂环拼合在一起，设计出一类2-苄硫基苯并杂环酰胺和腙类衍生物。药理实验证明，本发明化合物对结核菌标准株H37Rv和临床耐药结核菌的生长具有较强的抑制作用，为结核病的治疗提供了新的选择。

本发明的化合物通式I如下：

其中Ar表示苯环、吡啶环、吡嗪环或1～4个Y取代基取代的含有0～2个氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香环，其中取代基Y是H、卤素、NH₂、OH、NO₂或CN；

L表示-(CH₂)n-、-(CH＝CH-CH₂)-、与亚氨基连接的-(CH₂)n-或与亚氨基连接的-(CH＝CH-CH₂)-，其中n＝1-3；

X表示CH₂、O、S、或NH；

R表示H、NO₂、CN、NH₂、OH、OCH₃、C₁-C₄的烷基或卤素。

其中亚氨基是NH＝或-NH-。

Ar优选表示吡啶环或吡嗪环。

L优选表示CH₂或N＝CH。

X优选表示O、S或NH。

R优选表示H。

本发明还包括化合物I药学上可接受的盐，它们具有与化合物I同样的药用功效。本发明提供包括与药学上可以接受的载体组合或结合的本发明化合物的药用组合物。更详细的讲，本发明提供一种药用组合物，其中含有本发明化合物I或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。可制备成临床上需要的各种剂型，可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

一般地，本发明的结构式I化合物用于治疗时，人用剂量范围为0.001-100mg/kg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。

本发明较优选的部分化合物是：

N-(4-(2-巯甲基-1H-苯并咪唑)苄基)吡啶酰胺(I-1)

N-(4-(2-巯甲基苯并噁唑)苄基)吡啶酰胺(I-2)