[发明专利]五味子丙素简化物、类似物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及五味子丙素简化物、类似物及其制备方法和应用，尤其涉及联苯类化合物7位取代的嘧啶类核苷衍生物、其制备方法及其在抗病毒方面的应用，属药物化学领域。

背景技术

各种病毒，如乙肝、丙肝和艾滋病等，给人类带来的危害极为严重。禽流感来临时期，几乎无药能够治疗。在全球60亿人口中，1/2的人生活在乙型肝炎病毒（HBV）高流行区，约20亿人被证明有HBV感染，3～4亿人为HBV慢性感染，其中15％～25％最终将死于肝硬化和肝癌。在全球前10位疾病死因中，乙肝占第7位，每年因乙肝死亡者约为100万例。乙型肝炎病毒是威胁人类健康的重大疾病。在治疗HBV药物中面临着许多难题，如耐药性，药物靶点不清楚，产生耐药性等。仍然需要研究开发高效、低毒的抗HBV新药。

丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织2009年统计全球约1.8亿人患丙肝，而且每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。全球由丙肝相关肝病引起的死亡人数每10年约增加一倍，目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位。目前还没有丙肝疫苗。美国Valeant发明的利巴韦林（三氮唑核苷）和聚乙二醇化干扰素α-2b联合治疗慢性丙肝，已被认为是常规治疗, HCV病毒应答率（SVR）仅为47%～54%，而且还有部分病人不得不因其严重的副作用而停止用药。还有众多病人没药可用。因此，研究开发高效、低毒抗丙肝新药迫在眉睫。

艾滋病毒（HIV）是严重威胁人类健康的重大疾病。虽然已有药物用于减缓艾滋病人的痛苦，但大都疗效不高，毒副作用大，而且非常容易产生耐药性。因此，研究新药仍然是人类战胜严重疾病的重要领域。

国内外研究表明：五味子丙素及简化物具有较好的抗病毒作用，天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷经修饰改性而得到的天然产物类药物，毒副作用较低。到目前为止，有70多个核苷类药物被广泛地用于治疗癌症、病毒等疾病。然而，仍然不能满足维护人类健康的需要，仍需研究开发出更好的新药，最理想的药物应该是可以治疗病毒，对人类健康会起到更为重要的作用。

发明内容

本发明目的在于提供一类新的具有抗病毒活性的五味子丙素简化物及类似物；另一目的在于提供其制备方法；又目的在于提供其在制备抗病毒药物方面的应用。

为实现本发明目的，本发明对联苯类化合物进行了结构修饰，合成了联苯类化合物7位取代的嘧啶类核苷衍生物(A)和(B)，并包括其在药学中可使用的各种盐及衍生物。其具有如下结构通式A、B并通过如下反应路线合成，该类化合物包括其药学中可以使用的盐，酯，前药或其代谢物。   

                      

R₁=CH₃，C₂H₅, i-C₃H₇ ；当 R₂=CH₃ 时 R₃+R₄=-CH₂-；当 R₄=CH₃ 时 R₂+R₃=-CH₂-。

(1) 将化合物I，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺）和4-二甲氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，在室温下搅拌反应，然后向该体系中加入化合物II，继续室温搅拌反应，TLC监测，待反应完成后，经萃取、干燥，分离纯化得化合物III；（2）将化合物III溶于无水四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵和冰醋酸，在室温下搅拌反应，TLC监测，待反应完成后，蒸干溶剂，所得粗产物分离纯化，得到化合物A；（3）将化合物III，三氮唑和吡啶溶于无水二氯甲烷中，冰浴下向该体系中加入三氯氧磷，在室温下搅拌反应，然后将溶剂减压蒸出，向剩余固体中加入氨水和1,4-二氧六环，在室温下继续搅拌反应，反应结束后，经萃取，干燥，分离纯化得化合物IV；（4）将化合物IV溶于无水四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵和冰醋酸，在室温下搅拌反应，TLC监测，待反应完成后，蒸干溶剂，所得粗产物分离纯化，得到化合物B。

其可以通过活性化合物(A)和(B)或其前药或其5’-磷酸酯与有机酸或无机酸反应形成盐，以盐的形式存在。