[发明专利]N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于医药领域，特别是属于医药的制备领域，更为具体的说是涉及一种特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法。

 

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，随着社会压力的增大，专家预测20年后抑郁症将成为全球第二大疾病。抑郁与脑内各种神经递质，如去甲肾上腺素（NE）、多巴胺和5-羟色胺(5-HT)的失衡有关。目前临床常用的抗抑郁药有三环类抗抑郁剂（TCA），但由于其对于NE和5-HT没有选择性，因此药品的副作用明显。

由法国的Pierre Fabre公司研制开发的米那普仑(Milnacipran) 是特异性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRI)，于1996年12月作为抗抑郁药获准上市，药名Ixel。在2009年1月，美国食品和药物管理局(FDA)批准米那普仑用于治疗纤维肌痛，药名Savella。

N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐是一种新型的特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，它比米那普仑活性更高，选择性更好，副作用更小，因此引起科学家们的密切关注。目前常用的合成方法是从关键中间体环丙烷内脂出发，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，用肽酰亚胺钾在一密封体系内接近回流状态下反应过夜后开环得到酸，在二氯亚砜和二烯丙胺作用下转化成酰胺，后用水合肼去保护、成盐后得到最终目标化合物。

但其多步后处理均需柱层析纯化，总产率不到5%，而且操作繁琐，生产成本昂贵。

同时，由于工艺中最后一步去保护需要用到水合肼，水合肼属于高毒类化合物，其液体和蒸气对眼有刺激作用，可致眼的永久损害，遇明火、高热可燃，引起燃烧或爆炸。同时由于此物质没有荧光吸收，检测的难度很大，因此为了确保药品的安全性，在制药领域，这一类化合物要避免在最后三步使用。所以找到一条适合于医药工业化生产该化合物的路线成为目前医药领域以及有机合成领域亟待解决的难题。 

 

发明内容

本发明针对目前N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐无法在制药领域工业化生产的难题，提供了一种N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法，所述的制备方法是以环丙烷内脂中间体为基础，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的方法，其具体的反应式如下：

并且进一步公开了其具体的合成工艺，包括以下步骤：

（1）开环反应，

（1-1）按照反应摩尔比加入1-（2-噻吩）环丙烷内酯（式2）、无水三氯化铝至二氯甲烷中，低温下滴加二烯丙胺，搅拌至反应完全，

（1-2）加盐酸至反应体系中，萃取，静置分离，取有机层；

（1-3）有机层再用盐酸和水依次洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩得到开环后产物N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式5）的二氯甲烷溶液；

（2）磺化反应，

（2-1）在步骤（1）得到的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，低温滴加磺化试剂，室温搅拌至完全反应，

（2-2）反应体系中加入稀盐酸，萃取，静置分离，取有机层，

（2-3）有机层内加入无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩滤液至将近干，

（2-4）向（2-3）体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，得到磺化的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液；

（3）叠氮反应

（3-1）上述磺化N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液，低温下加入叠氮化钠，

（3-2）自然升至室温，维持室温条件，反应12小时，

（3-3）再次降低温度，向反应体系中加入萃取液甲基叔丁基醚和氢氧化钠水溶液，萃取，取有机层，有机层再用水洗两遍，

（3-4）减压浓缩除去甲基叔丁基醚，再加入正丙醇，得到叠氮化合物（式7）正丙醇溶液；

（4）还原及成盐反应