[发明专利]左乙拉西坦注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦注射液配比方法及全新的制备工艺，特别是本处方能采用终端灭菌条件进行灭菌，能保证本品的无菌程度，属于药物制剂领域。

背景技术

左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，与其他抗癫痫药物的结构不同，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦的确切抗癫痫机制尚不明，但与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋性、抑制性神经递质系统不同。左乙拉西坦几乎具备了较好的抗癫痫药物的所有药动学特性：生物利用度高、线性曲线、低蛋白结合率、无肝酶诱导作用。多种动物模型显示左乙拉西坦具有抗癫痫特性。

全球每年大约新发生200万例癫痫。其中发达国家中癫痫的发病率约为每年每十万人中有50人。同样，癫痫的发病率在发展中国家中也显著增高，为每十万人中有100人。我国约有900万癫痫患者，其中600万病人每年仍有发作，而且每年都会出现40万新发病例。

癫痫患者的死亡危险性大约是普通人群的二至四倍(死亡可能和基础疾病，自杀，事故或者癫痫状态有关)。根据国际抗癫痫联盟(ILAE)的调查，患有癫痫的年轻人的死亡率是正常年轻人的4倍。

理想的抗癫痫药物除有较好的疗效外，还应具备：生物利用度接近100％，达稳态时间快，药代动力学呈线性，服药最好1～2次/d，不与血浆蛋白结合，不经肝脏代谢，无药物相互作用等。

左乙拉西坦就是这样的一种新型抗癫痫药，且注射液可作为口服左乙拉西坦的补充剂型，当口服左乙拉西坦不可行时用于部分性癫痫发作及肌阵挛性癫痫患者少年肌阵挛性癫痫病。

左乙拉西坦由比利时UCB公司研发，于1999年左乙拉西坦片获FDA批准，从2004年开始，其以强势增长态势迈入全球畅销药行列。并且在此后几年，其全球销售继续稳步攀升尤其在2007和2008年其销售额均超过了10亿美元，分别达到14.07亿和18.64亿美元，成为了名副其实的重镑炸弹级产品。

左乙拉西坦良好的效果及安全性带动了众多剂型的开发上市，目前除了注射剂之外，均为口服剂型，有片剂、口服溶液、缓释片。国外多项大型临床试验均显示了左乙拉西坦注射液优良效果及良好的安全性。

本品目前在中国尚无上市，有部分厂家正在申请临床试验。专利CN200810116329.9公开了一种左乙拉西坦注射液的工艺，但是制备工艺属于无菌保证水平较低的非终端除菌工艺。专利CN200910086292.4也公开了一种左乙拉西坦注射液的处方及工艺，也属于无菌保证水平较低的非终端除菌工艺。在现在的中国市场，注射液的药害事件屡有发生，多数是因为无菌导致，因此非终端灭菌工艺不能保证左乙拉西坦注射液的临床安全性。

发明内容

为克服上述公开专利中除菌工艺的不足，本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦注射液的处方，并猜测采用终端灭菌方法进行本品的制备，来提高本品的无菌保证程度和产品质量，以及临床使用的安全性。

本发明中，我们根据注射剂灭菌工艺的选择原则，选择了无菌水平保证程度较高的终端灭菌方法进行灭菌(过度杀灭法(F₀≥12)。本发明中，我们先制备了普通的左乙拉西坦注射液(辅料和处方参考公开的文献)，采用终端灭菌，在经受高温后注射液pH值升高，杂质变大，溶液颜色变黄，因此这个处方无法采用终端灭菌工艺来进行灭菌。

本发明中，我们需要对处方进行优选，以保证灭菌后产品质量不变。根据左乙拉西坦原料的性质：左乙拉西坦是白色结晶性粉末，极易溶于水，它在pH值5.0-6.0的范围内稳定性较好，超过此pH值杂质会明显增加，因此我们选择合适的处方及辅料，包括制备工艺，让溶液灭菌后pH值能在5.0～6.0这个范围内。

一般注射剂常用的缓冲系统大概包括弱碱和弱碱盐或弱酸和弱酸盐。通常用于注射剂的缓冲系统是醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和谷氨酸盐缓冲液。

典型制剂缓冲液的常用浓度和种类