[发明专利]羟基黄酮化合物的液相组合合成方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学领域，是羟基黄酮化合物(I)的液相组合合成方法。 

式中R₁＝H、羟基；R₂＝H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基。 

背景技术

羟基黄酮化合物(I)是自然界中广泛存在且具有多种生物活性的天然产物。近年来，人们发现羟基黄酮化合物还具有很好的抗HIV活性。因此羟基黄酮化合物成为新药开发研究中的一个非常重要的资源，具有广阔的开发应用前景。在新药的研发过程中，组合化学技术作为一种简单快捷的工具被应用于大量合成具有相同母体结构的衍生物及高通量活性筛选中。组合化学技术包括固相合成和液相组合合成。在液相组合合成中，可溶性树脂聚乙二醇是应用最广泛的聚合物载体。聚乙二醇可以溶解在二甲酰胺、二氯甲烷等多种溶剂中，从而使反应在均相进行，而且每一步反应勿需解脱就可以检测。由于聚乙二醇不溶于正己烷、乙醚、异丙醇、冷乙醇中，可以通过沉淀或冷的乙醇、甲醇得到晶体。所以，只要聚合物的骨架在液相合成中没有破坏，每一步反应都可以利用结晶纯化中间体。虽然已经报道的羟基黄酮化合物的合成方法有很多，但应用组合化学技术进行羟基黄酮化合物合成的方法却很少。Chan等(J.Med.Chem.2006，49，6742)描述了低分子量的聚乙二醇(分子量小于400)连接的双黄酮化合物的合成。由于聚乙二醇是通过醚键与黄酮化合物分子中酚羟基直接相连，但并未将构建好的黄酮化合物从聚乙二醇上“切割”下来。我们(J.Comb.Chem.2005，7，802)曾报道了在氯化锌催化下，1％交联聚苯乙烯负载的硒溴诱导邻羟基查尔酮发生分子内环合反应，生成聚苯乙烯负载硒基黄烷酮中间体，再用30％过氧化氢氧化中间体树脂，继而发生硒氧化物的顺式消除反应制得黄酮化合物的方法。该方法虽然产率高，纯度好，但仍具有一定的局限性。在邻羟基查尔酮分子中，当羟基所在苯环的3，4，5，6位有羟基或烷氧基取代时，该环合反应不发生。因而无法用该固相合成方法实现5，6，7，8位有羟基或烷氧基取代的羟基黄酮化合物的合成。 

发明内容

本发明目的在于解决现有羟基黄酮化合物的固相合成方法中羟基和烷氧基取代位置的局限性，以及能在短时间内简单高效地获得大量具有羟基黄酮母体结构的化合物的问题，提供一种操作简单、产率好、纯度高的羟基黄酮化合物(I)的液相组合合成新方法。 

羟基黄酮化合物(I)通式如下： 

式中R₁＝H、羟基；R₂＝H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基。 

本发明合成方法的特征在于：在碱性条件下，聚乙二醇(分子量4000-6000)负载的苄醇(II)与对甲苯磺酰氯发生酯化反应制得聚乙二醇负载的苄基-4-甲基苯磺酸酯(III)。化合物(III)在碱性条件下与羟基苯乙酮发生亲核取代反应，制得聚乙二醇负载的苄氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)。化合物(IV)在碱存在下与取代的苯甲醛缩合，制得聚乙二醇负载的2-羟基-查尔酮(V)。化合物(V)在催化量的碘促进下发生分子内环合反应，形成聚乙二醇负载的黄酮(VI)。以上各步反应的后处理仅需加入某些有机溶剂使聚乙二醇树脂从反应体系中析出，再经沉降、过滤、洗涤就可以实现树脂的纯化。最后，化合物(VI)在三氟醋酸存在下发生聚乙二醇与黄酮分子之间醚键的断裂，加入有机溶剂使聚乙二醇负载的苄醇(II)析出，经沉降、过滤、洗涤后，合并滤液和洗液，干燥，浓缩后直接得到纯度较好的羟基黄酮化合物(I)。在各步反应中，为了结构鉴定的需要，有时需要通过重结晶进一步纯化树脂。反应物II、III、IV、V、VI的结构式如下： 

式中R₁＝H、羟基；R₂＝H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基； ( 分子量4000-6000)。 

对本发明方法进一步优化的技术方案是： 

由化合物(II)制备化合物(III)时，化合物(II)与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶2～10；所用的碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺；化合物(II)与碱的摩尔比为1∶2～10；所用的有机溶剂为四氢呋喃、C_1-2氯代烷烃、乙酸乙酯；化合物(II)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～100；反应温度为0～60℃，反应时间为4～72小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃。