[发明专利]新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类及其制备方法以及新用途

说明书

技术领域

本发明涉及皮肤美白领域，尤其涉及一种新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类及其制备方法以及新用途。 

背景技术

国内外的化妆品企业都在探索、研发具有美白祛斑作用的原料，美白祛斑化妆品一直是亚洲市场最畅销的产品。据统计，约有70%的女性认为美容的最大障碍之一是面部雀斑、黄褐斑、老年斑的形成，它们属于常见色素沉着的皮肤病，影响容貌，给患者造成严重的心理压力。目前的美白祛斑原料在安全性和功效性方面都有诸多不足，比如氢醌的毒性、维生素C易分解等。 

龙胆酸即2，5-二羟基苯甲酸（2，5-dihydroxybenzoic acid），是一种龙胆提取物，它是氢醌的一种衍生物，主要具有抑制酪氨酸酶等活性作用，其结构式如下所示： 

对苯二酚，即氢醌（Hydroquinone,HQ）是传统美白祛斑成分, 但由于安全问题,CTFA 2000 年版的化妆品成分评审概要中明确指出,禁止氢醌用于驻留性化妆品中, 非驻留化妆品用量要小于1 %, 因此氢醌是不合适作为化妆品的美白剂。而龙胆酸可用氢醌、水杨酸等为原料制备，其许多衍生物都表现良好的生物活性，如美白、抗炎、镇痛、解热等。龙胆酸甲酯即2，5-二羟基苯甲酸甲酯，是龙胆酸的烷基酯类衍生物，对酪氨酸酶具有较好的抑制效果，在浓度小于60mg/ml时对黑素细胞的黑素起始合成阶段即有抑制作用，而且对细胞毒作用和诱变作用较小。开发更安全更有效的皮肤美白剂是当今化妆品的研发的热点之一，因此，合成新型龙胆酸衍生物有着非常重要且实际的重要意义。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的就在于提供一种新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类及其新用途，毒性小、稳定性高并且具有更好药理活性。 

本发明的另一目的还在于提供一种新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类的制备方法。 

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，其结构式为： 

所述结构式中，R₁为氢、甲基、乙基、苄基以及对硝基苄基中的任意一种，R₂为氢或甲基。

新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，应用于皮肤美白领域。 

新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类的制备方法，包括龙胆酸甲酯、卤代烃、碳酸钾、氢氧化钠以及α-羟基酸酯； 

龙胆酸甲酯与卤代烃和碳酸钾的摩尔数之比分别为1：1.2：1.5，与氢氧化钠的摩尔比为1：2～5，与α-羟基酸酯的摩尔比为1：2；

首先，在容器中依次加入龙胆酸甲酯和无水丙酮（龙胆酸甲酯与无水丙酮的比例为1：0.2～1），20~25℃室温搅拌下加入卤代烃后，回流反应8小时~10小时，反应完毕冷却至室温，通过过滤，减压浓缩、柱层析分离纯化得5-取代龙胆酸甲酯；

然后，在30～80℃，磁力搅拌器条件下加入氢氧化钠，并加入95%甲醇溶液（5-取代龙胆酸甲酯与95%甲醇的比例为1：0.2～1）为溶剂搅拌8h，然后调节PH至2~3，减压浓缩，将白色固体溶解后，过滤，减压浓缩得白色固体龙胆酸；

再以无水二氯甲烷（白色固体龙胆酸与无水二氯甲烷的比例为1：0.2～1）为溶液，以N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）为酯缩合剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，加入α-羟基酸酯，室温条件下搅拌反应12h，经过硅胶色谱柱纯化分离得到权利1中所述2-羟基-5-烷氧基苯甲酸酯类。

与现有技术相比，本发明的优点在于：1、本发明所述新型龙胆酸衍生物与龙胆酸甲酯和氢醌相比，部分化合物抑制酪氨酸酶活性有所提高，药物毒性和光毒性都有所减弱，因而以其为药用活性成分，可开发出疗效更好的多种美白药物，具有明显的社会效益和经济效益。 

2、本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。 

  

具体实施方式

实施例1：新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，其结构式为： 

所述结构式中，R₁为氢、甲基、乙基、苄基以及对硝基苄基中的任意一种，R₂为氢或甲基。

新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，应用于皮肤美白领域。