[发明专利]一种1-(2-甲醛基苯基)吡唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-(2-甲醛基苯基)吡唑的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。

背景技术

1-(2-甲醛基苯基)吡唑是一种灰白色固体，是一种医药生物化工中间体。

已有1-(2-甲醛基苯基)吡唑的合成工艺主要采用将邻溴苯甲醛与吡唑在碱存在下反应。由于1-(2-甲醛基苯基)吡唑不太稳定，反应后处理纯化过程中易变坏，因此收率很低。难以放大生产。

发明内容

针对已有技术不足，本发明主要对原工艺路线改进，通过对醛基保护与脱保护，避免醛基因裸露变坏，使每步反应可控易操作，便于放大生产，并提高收率。

本发明提供式(1)化合物

本发明还提供由式(4)化合物

水解制备式(1)化合物的方法

该方法在适当酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸，有机酸如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸。优选盐酸。

本发明提供由式(3)化合物

制备式(4)化合物的方法

该方法通过钠氢、吡唑、铜粉、2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环和N，N-二甲基甲酰胺在一定温度反应若干时间。碱如钠氢、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、4-二甲氨基吡啶，优选钠氢。反应溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰胺。一定温度为20-180度，优选160度。若干时间为2-48小时，优选15-20小时。

本发明提供由式(2)化合物

制备式(3)化合物的方法

该方法在酸催化剂和适当溶剂一定温度下进行。酸如盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸。保护剂如甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇，优选乙二醇。溶剂如苯、甲苯、氯苯、二甲苯，优选甲苯。反应温度20-160度，优选110-120度，反应时间5-72小时，优选48小时。

具体实施方式

实施例1

3升的三口瓶加入300克式(2)化合物、102克乙二醇、27.8克对甲苯磺酸和2升甲苯，具分水器，电动搅拌，加热至回流过夜。冷却至室温，倒入水中，分液。有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得式370克式(3)化合物

实施例2

3升的三口瓶加入77克钠氢、120克吡唑和1500毫升N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌1小时，加入10.3克铜粉和370克式(3)化合物，加热回流过夜。冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取。合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。加压浓缩，柱层析纯化得250克式(4)化合物

实施例3

1升的三口瓶加入250克式(4)化合物和400毫升1N盐酸，室温搅拌过夜。用碳酸钠溶液调pH7～8，过滤得200克式(1)化合物。