[发明专利]药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含抗菌药物的药物组合物，一种用于制备这种药物组合物的方法，及其用于结肠疾病的治疗和/或预防。

背景技术

高度有效药物制剂发展的一个主要障碍是很多药物的水溶性差。由制药公司识别的大约40%的潜在药物在水中的溶解性差，这极大地阻碍了其临床使用。低水溶解度限制了这些药物的生物利用度和吸收。

利福昔明（Rifaximin）是一种半合成的抗生素，属于表现体外抗革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧菌活性的抗菌药物的利福霉素类。利福昔明通过抑制细菌的核糖核酸（RNA）合成起作用。利福昔明化学命名为[(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7(环氧基十五烷基-[1,11,13]三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2,-a]-苯并咪唑-1,15(2H)-二酮,25-乙酸酯]（[(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7(epoxypentad eca-[1,11,13]tri enimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]-benzimida-zole1,15(2H)-dione,25-acetate]）。利福昔明具有以下化学式。

已表明利福昔明用于治疗因大肠杆菌的非侵入性菌株引起的旅客（traveler）的腹泻，大肠杆菌是一种不能透过胃肠（GI）黏膜的微生物，因此保持与胃肠流体的接触。利福昔明在预防和治疗旅客的腹泻中是非常有效的，具有较少的副作用和低的发展抗生素耐性的风险。

还批准利福昔明用于以下病状的治疗，其病因部分或完全由于肠道急性和慢性持续感染革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，具有腹泻综合症、改变的肠道微生物菌群、夏季腹泻类事件、旅客腹泻和小肠结肠炎、在胃肠道手术中感染性并发症的手术预防前后、以及高氨血症治疗中作为辅剂（coadjutant）。

利福昔明是一种水溶性差和最小吸收（<0.4%）的药物，具有体外抵抗含肠道病原体的肠革兰氏阴性菌活性。[Gerard L et al.,Rifaximin,a non-absorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections.Expert Review of Anti-infective therapy,3(2),201-211,(2005)]。

也已报道了由于其化学和物理特性，利福昔明以可忽略的全身吸收为特征，[Descombe J J et al.,Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.International Journal of Clinical Pharmacology Research,14(2),51-56,(1994)]。

已描述了利福昔明具有类似于利福平活性的抗菌活性[Venturini A.P.and Marchi E.,Chemiotherapia,5(4),257-256,(1986)]。然而，其作用机理不同于利福平，即，口服给予后其不通过全身途径吸收[Venturini A.P.,Chemotherapy,29,1-3,(1983)and Cellai L.et al.,Chemiotherapia,3,(6),373-377,(1984)]，这是由于该化合物的兼性离子性质，其不能被胃肠道吸收[Marchi E.et al.,Journal of Medicinal Chemistry.,28,960-963,(1985)]。

因此，除了水溶性差之外，利福昔明没有全身吸收，这产生了对配制合适的利福昔明制剂的挑战。

目前利福昔明可作为片剂、颗粒剂用于口服混悬剂和软膏剂，在欧洲和美国以及许多其它国家市售。例如目前在商标名称下的以200mg剂量市售的用于旅客腹泻的片剂。

WO2007/047253公开了使用羟基丁烯基环糊精增加抗真菌唑水性溶解度的方法。