[发明专利]血栓溶解用组合物及包含其的血管狭窄或闭塞性疾病的治疗用药剂学组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种血栓溶解用组合物及包含该血栓溶解用组合物的血管狭窄或闭塞性疾病的治疗用药剂学组合物。

背景技术

大部分的脑卒中是由主脑或更小的脑内动脉的血栓栓塞性闭塞（thromboembolic occlusion）引起（Wardlaw,Murray et al.,2009）。就缺血性脑卒中而言，只有快速的血栓溶解为唯一被确立的用于抑制不可避免的完全梗塞的发病的治疗方法（1995；及Choi，Bateman et al.,2006）。基于重组组织型纤溶酶原活性因子（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的静脉内给药的治疗法是现今唯一被承认的能够在缺血性脑卒中的发病（onset）后3小时内进行的对于缺血性脑卒中的治疗法（Caplan，Mohr et al.，1997；及Lopez-Yunez，Bruno et al.，2001）。但是，有一半以上的患者在血栓溶解治疗后都失败实现成功的再通（recanalization）（Rha and Saver，2007；及Lee et al.,Stroke，2007；38：192-193）。虽然，即使闭塞的动脉由血栓溶解治疗法而成功地再通，这样的恢复（benefits）还是因再灌注损伤（Hallenbeck and Dutka，1990）、脑出血（Adams et al.,2005）以及再闭塞（Heo，Lee et al.,2003）的危险而重新劣化。并且，有报告指出rt-PA具有神经毒性（Chen and Strickl，1997；Wang，Tsirka et al.,1998；Nicole，Docagne et al.,2001；Yepes，Sandkvist et al.,2002；及Matys and Strickl，2003）。

虽然再通战略的功效得以证明，但是由于可适用性的限制及潜在的副作用，而多次试图（efforts）开发功效相比rt-PA更好的新颖的血栓溶解制剂（agents）。这些试图包含rt-PA的变异体、来源于动物源的纤溶酶原活性因子及微纤溶酶。上述药物（drugs）具有如下的目的：（a）血纤蛋白特异性的增大；（b）血浆内半衰期的延长；（c）基于纤溶酶原活性因子抑制剂-1的抑制能力减少；以及（d）神经毒性的回避。多种药物都完成的临床实验，几种药物处于现今正研究功效的状态。这样的药物将血栓内的血纤蛋白作为靶。但是，血栓由血小板-纤维蛋白原相互作用形成。并且，凝血酶、白血球及红血球细胞也是血栓的组成成分。对于将血纤蛋白作为靶的血栓溶解制剂的血栓的抵抗性是在脑卒中患者中表现的低再通率（recanalization rates）的主要理由之一，这样的现象可以在基于血小板-丰富血栓的闭塞中更长出现。在这种方面，将血小板作为靶的治疗法可以是对于为了被改善的血栓溶解功效而对血纤蛋白进行靶向的治疗法的选择性或追加性的方法。