[发明专利]反式-2-癸烯酸衍生物和含有其的药物

说明书

技术领域

本发明涉及新型的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐、以及含有该化合物作为有效成分的药物。具体地说，涉及具有神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等神经营养因子样的作用或减轻给与抗癌剂所致的副作用的作用的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐、以及含有该化合物作为有效成分的药物。

背景技术

神经细胞是具有信号转导功能的细胞，其损伤表现为严重的脑神经功能的丧失。在脑、脊髓的中枢神经中基本上无法期待轴突的再生，神经细胞存在损伤、变性的情况下，需要保护神经细胞并使其活化。作为这样的生态防御机理，承担神经细胞的分化、生存维持、突触的功能亢进和损伤后的神经轴突的再生、修复的神经营养因子的作用是不可或缺的。

在神经营养因子中，神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)等构成了以神经生长因子(NGF)为原型且具有50%以上的序列同源性的神经营养蛋白家族。分泌到细胞外的神经营养蛋白与神经细胞膜上的高亲和性受体(Trks)结合时，在神经细胞内向三个方向转导信号，介由包括作为其中之一的MAP激酶(丝裂原激活蛋白(MAP)激酶/细胞外信号调节蛋白激酶1/2(ERK1/2))的活化(磷酸化)的MAP激酶信号转导通路的活化，转录因子的CREB(cAMP应答元件结合蛋白)被活化，大量的基因表达被控制。因此，若能够使介由MAP激酶信号转导通路的信号转导活化，则能够临床应用于成因为神经细胞的变性或细胞死亡的神经障碍。另外，有关于脑源性神经营养因子(BDNF)与若干疾病的关联性的报道。

通过与脑源性神经营养因子(BDNF)的基因多态性有关的研究，有特定的多态性与帕金森病相关的报道(参照非专利文献1)、与阿尔茨海默氏病相关的报道(参照非专利文献2)、与抑郁症相关的报道(参照非专利文献3)、与两极型抑郁症相关的报道(参照非专利文献4)、与焦虑症相关的报道(参照非专利文献5)。有杭廷顿氏舞蹈病的基因突变小鼠的突触功能降低可以通过给与脑源性神经营养因子(BDNF)而恢复的报道(参照非专利文献6)、通过给与MAP激酶磷酸化抑制剂而引起抑郁状态的报道(参照非专利文献7)。

在上述脑源性神经营养因子(BDNF)的例中也可知，神经营养因子对特定的神经疾病显示出治疗效果，具有使轴突发芽、延长的作用。但是，由于神经营养因子是高分子量的蛋白质，因此存在即使从末梢给药也无法通过血脑屏障而难以到达脑的问题。因此，正在尝试探索具有利用低分子量化合物使神经细胞活化的神经营养因子样的作用的药物及促进神经营养因子的产生和分泌的药物。

以往，提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子样作用剂(专利文献1、专利文献2)。提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子的产生和分泌促进剂(参照专利文献3～专利文献5)，以及提出了含有脂肪酸化合物、其盐或它们的前药的神经再生促进剂(参照专利文献6)。

另外，提出了含有具有规定通式的化合物、改善星形胶质细胞的GABA A受体应答的降低并预防和治疗神经变性病等的药剂(参照专利文献7)。

另外，提出了以碳原子数为6～10的中链脂肪酸、或碳原子数为6～10的中链脂肪酸的甲酯、乙酯、丙酯和正丁酯化合物作为有效成分的神经细胞分化诱导剂(参照专利文献8)。

另外，记载了脂肪酸或脂肪酸酯具有神经营养因子样的作用(参照专利文献9)。

此外，公开了具有叔氨基作为表面活性物质的前体的脂肪酸酰胺(参照专利文献10)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2000-7568号公报

专利文献2：日本特开2003-113085号公报

专利文献3：日本特开2002-80467号公报

专利文献4：日本特开2003-261545号公报

专利文献5：国际公开第2003/084542号小册子

专利文献6：国际公开第2005/032535号小册子

专利文献7：日本特开平7-316092号公报

专利文献8：日本特开2007-217311号公报

专利文献9：国际公开第2009/038110号小册子

专利文献10：日本特开2010-505893号公报

非专利文献

非专利文献1：Ann Neurol.2002Jan;51(1):133-6