[发明专利]肽放射性示踪剂组合物

说明书

发明领域

本发明涉及适于体内正电子发射断层扫描(PET)成像的包含放射性标记的c-Met结合肽的成像剂组合物。所述c-Met结合肽用放射性同位素¹⁸F标记。还公开了药物组合物、所述试剂和组合物的制备方法，以及使用该组合物体内成像的方法(特别是用于癌症诊断)。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)，亦称为离散因子(scatter factor, SF)，是与多种生理过程(例如伤口愈合和血管发生)有关的生长因子。HGF与其受体(c-Met)相互作用的高亲和力相互作用牵涉肿瘤生长、侵袭和转移。

Knudsen等已经综述了HGF和c-Met在前列腺癌中的作用，以及对成像和治疗可能的暗示[Adv.Cancer Res., 91, 31-67 (2004)]。WO 03/057155中描述了用于诊断和治疗的标记的抗-met抗体。

已表明c-Met在许多人上皮来源的癌症中涉及肿瘤生长、侵袭和转移。大多数癌表达c-Met，且已在下列癌症中检测到c-Met的表达相对于正常组织升高：肺癌、乳腺癌、直肠结肠癌、胰腺癌、头颈癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤和众多肉瘤。在直肠结肠癌(CRC)中，已在发育异常的隐窝病灶(疾病的最早期瘤前病变)中检测到c-Met的过度表达。在头颈部鳞状细胞癌中，据报道大约80%的原发肿瘤表达或过度表达c-Met。在前列腺癌的骨转移中，据报道c-Met在80%以上的骨转移中过度表达。

正常情况下，c-Met在上皮细胞中表达，以旁分泌的方式被间充质衍生的HGF激活。正常细胞中c-Met的激活为瞬时事件，并且被紧密调控。然而，在肿瘤细胞中，c-Met可具有组成型活性。在癌症中，异常的c-Met刺激可通过如下实现：c-Met扩增/过度表达、激活的c-Met突变(例如结构变更)、通过产生自分泌信号传导环路获得自主生长控制。此外，c-Met受体的缺陷性下调也将促成细胞膜中异常的c-Met表达。尽管c-Met的过度表达为HGF依赖性的(自分泌/旁分泌)，但突变导致的结构变更为HGF非依赖性的(例如胞外结构域丢失)。

WO 2004/078778公开了结合c-Met或包含c-Met和HGF的复合物的多肽或多聚体肽构建体。描述了约10种不同结构类型的肽。WO 2004/078778公开了可用用于体外和体内应用的可检测标记或用于治疗应用的药物标记的肽。可检测标记可为：酶、荧光化合物、光学染料、顺磁性金属离子、超声造影剂或放射性核素。WO 2004/078778的优选标记陈述为放射性或顺磁性的，并最优选包含通过金属螯合剂螯合的金属。WO 2004/078778陈述了其中的放射性核素可选自：¹⁸F、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹²³I、⁷⁷Br、⁷⁶Br、^99mTc、⁵¹Cr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁴⁷Sc、¹⁶⁷Tm、¹⁴¹Ce、¹¹¹In、¹⁶⁸Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁴⁰La、⁹⁰Y、⁸⁸Y、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁶Dy、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁹⁷Ru、¹⁰³Ru、¹⁸⁶Re、²⁰³Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、^2l3Bi、^2l4Bi、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、^117mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁶¹Tb、¹⁷⁷Lu、¹⁹⁸Au和¹⁹⁹Au。WO 2004/078778陈述了(62页)用于诊断目的的优选放射性核素为：⁶⁴Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、^99mTc和¹¹¹In，特别优选^99mTc。